玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子对渗出性老年性黄斑变性患者视力恢复的影响*

段平 ，赵晓丽

（1.武汉艾格眼科医院眼科，湖北 武汉 420102；2.湖北省随州市曾都医院，湖北 随州 441399）

老年性黄斑变性（AMD）包括萎缩性和渗出性，多发于60岁以上人群，发病率和致盲率均较高［1］。渗出性老年性黄斑变性（wAMD）以黄斑区出现脉络膜新生血管为主要病理特征，并导致黄斑区出血、渗出及视网膜色素上皮脱落等并发症。目前，临床一线治疗方法是使用抗血管内皮生长因子（VEGF）类药物抑制血管生长，效果良好，安全性高［2］。本研究中探讨了玻璃体腔内注射康柏西普和雷珠单抗2种抗VEGF药物对wAMD患者视力恢复的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经眼底血管造影检查确诊，并符合wAMD诊断标准［3］；既往无抗VEGF治疗史；单眼发病；患者签署知情同意书。

排除标准：严重心、肝、肾疾病，恶性肿瘤；其他原发性眼部疾病；对本研究中拟用药物存在禁忌；近期行眼部手术。

病例选择与分组：选取武汉艾格眼科医院2016年1月至12月收治的wAMD患者488例（眼），根据不同治疗方案分为研究组［康柏西普玻璃体腔内注射，242例（眼）］和对照组［雷珠单抗玻璃体腔内注射，246例（眼）］。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者均采用3次注射+按需重复治疗的方案［4］，术前后3 d均以左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次／日；按内眼手术标准常规消毒铺巾，冲洗患眼结膜囊。研究组患者行表面麻醉后距角膜缘4 mm处睫状体平坦部垂直进针，向玻璃体腔内注射康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012，规格为10 mg ／mL，每支 0.2 mL）0.05 mL。对照组患者注射雷珠单抗注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，进口药品注册证号 S20140003，规格为 10 mg／mL，每支 0.2 mL）0.05 mL，注射完成后以棉棒轻压针口，无菌包扎术眼。

1.3 观察指标

使用HD 5000 OCT型光学相干断层扫描仪（德国蔡司公司）测定黄斑中心凹视网膜厚度（CRT）水平，使用国际标准视力表测定最佳矫正视力（BCVA）水平，使用TX-20型非接触型眼压计（上海斯欧医疗器械有限公司）测定眼压（IOP）水平；采集患者空腹静脉血，用酶联免疫吸附（ELISA）法测定C反应蛋白（CPR）和VEGF水平，使用放射免疫法测定丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、晚期蛋白氧化产物（AOPPs）水平。

比较两组患者注射次数、平均医疗费用、不良反应发生率及治疗后1年时的疗效（BCVA，IOP，CRT）差异，记录患者治疗前、治疗3个月后的血清相关生化指标（CRP，VEGF）及氧化应激指标（MDA，SOD，AOPPs）水平。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件分析。计量资料用表示，行t检验；计数资料用百分比（%）表示，行 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。

组别 注射次数 治疗费用（元）研究组（n＝242）对照组（n＝246）t值P值7.89±1.95 8.46±1.29 3.814 0.000 7 912.17±894.94 10 444.23±1 379.49 24.093 0.000

表3 两组患者BCVA，CRT，IOP比较（±s）

表3 两组患者BCVA，CRT，IOP比较（±s）

组别BCVA IOP（mmHg）CRT（μm）研究组（n＝242）对照组（n＝246）t值P值57.28±7.46 55.96±6.31 2.112 0.035 12.64±1.63 13.24±2.46 3.171 0.002 240.24±50.44 256.66±59.43 3.288 0.001

表4 两组患者血清相关生化指标和氧化应激指标水平比较（±s）

表4 两组患者血清相关生化指标和氧化应激指标水平比较（±s）

注：与对照组同期比较，aP ＜0.05。

组别 时间CRP（mg／L）VEGF（ng／L）MDA（μmol／L）SOD（U ／L）AOPPs（μmol／L研究组（n＝242）治疗前治疗3个月后t值P值对照组（n＝246）治疗前治疗3个月后t值P值149.84±23.32 72.67±19.93a 39.159 0.000 148.29±22.23 81.40±19.68 35.337 0.000 9.43±1.27 6.69±1.43a 22.287 0.741 9.62±1.20 7.17±1.42 20.669 0.961 9.61±1.59 4.78±1.18a 37.948 0.000 9.70±1.50 5.32±1.31 34.495 0.000 639.19±133.66 312.87±135.80a 26.641 0.000 632.18±136.31 378.22±159.53 18.923 0.000）6.66±1.74 3.58±1.05a 23.576 0.000 6.62±1.69 4.14±1.29 16.304 0.000

表5 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］

3 讨论

雷珠单抗是治疗wAMD的首选药物［5］。雷珠单抗治疗wAMD的起效机制主要在于抑制脉络膜新生血管主要形成因素VEGF的水平，但近年来部分学者对影响wAMD患者疗效的分析因素结果表明，除VEGF外，包括其他细胞因子、补体因子、炎性免疫活化等也在wAMD发生、发展中起一定作用［6］，导致雷珠单抗的疗效有个体化差异。

OCT检查既是wAMD的重要鉴别诊断方法，也可观察治疗后患者CRT等指标水平来评估用药效果［7］，而治疗后1年时BCVA即最终视力恢复值是疗效的主要参考指标。本研究结果显示，康柏西普的疗效优于雷珠单抗，与张海霞等［8］的研究结论一致。康柏西普由VEGF受体 1，2和免疫球蛋白片段融合而成，与VEGF-A和VEGF-B及胎盘生长因子（PIGF）均能结合且亲和性良好［9］，故较仅能对VEGF-A起作用的雷珠单抗更有优势，且无应答现象的概率更低。通过与VEGF竞争性结合，来抑制其过度表达和对VEGF的进一步激活［10］，以阻碍患者脉络膜新生血管的形成，并有效改善血管的渗漏状况。本研究中研究组治疗后VEGF水平更低，也支持上述结论。CRP能介导炎性反应，在发生感染和创伤时，激活补体系统和机体其他保护机制，间接参与wAMD病情进展，雷柏西普在治疗过程中能更有效地控制CRP水平，以协同改善临床疗效。另外，康柏西普能通过促进眼部的血流动力，提高血管的微循环［11］，考虑与增强自身对渗出物质的吸收、降低炎性反应等也有关。

氧化应激在机体衰老过程中发挥重要作用，因而与许多年龄相关性疾病关系密切。氧化应激反应也参与了AMD的发病［12］。视网膜是一个具有大量活性氧簇的特殊组织，黄斑部视网膜也表现出高耗氧性。国外相关研究表明，VEGF表达失调与氧化程度增高有关［13］。wAMD患者群体以老年人为主，多数患者体内抗氧化机能生理性下降，而在疾病状态下则进一步加重视力损伤和VEGF表达失调，康柏西普能更好地控制VEGF水平和炎性反应，减轻氧化反应，故有利于提高临床疗效。本研究结果显示，研究组各氧化应激产物水平均低于对照组，支持这一结论，提示在wAMD治疗中抗氧化药物或可发挥一定作用［14］。

本研究结果显示，康柏西普与雷珠单抗对比，平均注射次数和治疗费用均较低，同时2种药品不良反应发生率相近。推测与康柏西普半衰期长、效果更稳定持久有关［15］。雷珠单抗作为进口药物，较高的治疗费用一定程度上限制其临床推广，尽管2017年此药被纳入国家医疗保险范围中，但仍不能满足部分经济水平较低wAMD患者的需求。康柏西普临床治疗可达到类似甚至优于雷珠单抗的效果，性价比和推广可能性远超雷珠单抗，能使我国wAMD患者获益更多。抗VEGF药物种类多样，本研究中仅纳入雷珠单抗作为对照组，虽能对临床用药指导产生一定积极意义，但仍需更多的大样本前瞻研究来提升结论的可靠性和科学性。相关学者也可从阿柏西普入手，进一步比较各抗VEGF药物的有效性和安全性。

综上所述，康柏西普较雷珠单抗调节VEGF指标水平和降低机体氧化应激反应效果更佳，在治疗费用更少的情况下患者治疗后1年时最终视力恢复更显著。