慢性乙型肝炎抗病毒治疗HBeAg转换的预测因素分析

施梅姐 萧焕明 谢玉宝 黎 胜 池晓玲

广东省中医院肝病科 (广东 广州， 510120)

据世界卫生组织报道，全球约3.5亿人为乙型肝炎病毒(HBV)感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌[1～3]。因此，慢性乙型肝炎(CHB)的防治已成为当前研究重中之重，而抗病毒是治疗CHB的关键。对HBeAg阳性患者，早期获得HBeAg血清学转换能降低后期进展为肝硬化、肝细胞肝癌的风险[4]。但许多HBV DNA转阴的患者很难发生血清学转换，因此，在HBV DNA转阴后选择哪些指标预测HBeAg血清学的转换成为当前研究的热点。因此，本研究对100例经抗病毒治疗的HBeAg阳性CHB患者进行随访研究，对CHB抗病毒治疗144周发生HBeAg 血清学转换的预测因素进行分析，以期指导临床提高抗病毒疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 广东省中医院肝病科2010年8 月至2012 年11 月就诊的CHB初治患者100例。西医诊断符合2015年中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合制订的《CHB防治指南》中HBeAg阳性CHB诊断标准[1]。所有入组患者需符合以下标准：HBsAg阳性至少6个月以上，HBeAg阳性，HBV DNA >105IU /ml；ALT≥2ULN或ALT<2ULN且G≥2或S≥2。所有病例均排除其他肝炎病毒、HIV、巨细胞病毒感染等重叠感染以及自身免疫性肝炎、酒精性肝病等疾病，且在入组前6 个月内未使用任何抗病毒和免疫抑制治疗。入选的100例患者均在全面了解抗病毒治疗方案的基础上签署知情同意书。其中50例患者应用恩替卡韦( 0.5mg/d)(简称ETV组) ，50 例患者应用替比夫定( 600 mg /d)(简称LDT组)。治疗前基线及治疗后12、24、48、96、144周分别检测ALT、乙肝两对半及HBV DNA定量。

1.2 实验室检查 血清ALT水平检测：采用全自动生化分析仪(罗氏 cobas 6000)ALT>50 U/L 为异常。血清学指标检测: 血清HBsAg，HBsAb，HBeAg，HBeAb，HBcAb的定量检测均采用全自动电化学发光仪(罗氏cobas e 601)进行。HBV DNA 载量检测:采用ABI7300荧光定量PCR仪，检测下限为500 IU/ml。

2 结果

2.1 两组患者的基线特征 见表1。

表1 两组患者基线特征比较

2.2 抗病毒治疗144周HBeAg血清学转换的单、多因素分析 见表2、3。单因素分析发现抗病毒治疗144周HBeAg血清学转换的患者与HBeAg未转换患者在年龄、基线HBV DNA、12周HBeAg、24周HBeAg及其下降值存在显著性差异(P<0.05)，而在性别、HBsAg、HBV DNA水平及其下降值等方面无显著差异。其中年龄越小、基线HBV DNA水越低、12、24周HBeA水平越低及其下降值越大的患者在144周越容易发生HBeA的转换。进一步应用Logsitic回归进行多因素分析发现年龄与24周HBeAg水平是预测144周患者HBeAg转换的独立相关因素。

2.3 抗病毒治疗144周HBeAg血清学转换的预测效率 如图1，由年龄、24周HBeAg值构成的Logsitic回归方程得出的预测概率值绘制ROC曲线，其预测144周HBeAg血清学转换的曲线下面积为0.832(P<0.001)，敏感度为67%，特异度为89%。

图1 logistic回归模型预测144周患者HBeAg转换的ROC曲线图

表2 在144周HBeAg血清学转换与否患者中的单因素分析

表3 144周时患者HBeAg血清学转换多因素分析

3 讨论

众所周知，HBeAg血清学转换是HBeAg阳性CHB患者的重要治疗目标。然而核苷酸类似物抗病毒治疗的HBeAg血清学转换率偏低，早期应用某些指标预测治疗后HBeAg转换以便在治疗过程中及时调整治疗方案以达到最佳疗效成为近年来的研究重点。

本研究单因素分析发现12、24周HBeAg水平越低及其下降值越大的患者在144周越容易发生HBeA的转换，多因素分析发现24周HBeAg水平是预测144周HBeAg转换的独立相关因素。由此可见，HBeAg对HBeAg血清学转换有一定的预测作用。这与国内外有关HBeAg的预测作用的研究是一致的。国内黄晶等[5]对替比夫定和恩替卡韦治疗的HBeAg 阳性的CHB患者进行随访研究，发现24 周时HBeAg 下降>2 log10( PEIU/ml)可作为两组患者52 周HBeAg 血清转换的预测因素。Kwon等[6]应用恩替卡韦治疗HBeAg 阳性的CHB患者48周发现12周HBeAg 水平下降>1.0 log(10)可预测48周的病毒学应答。同时，本研究还发现年龄是预测HBeAg转换的独立相关因素之一，越年轻的HBeAg阳性患者越容易发生HBeAg的转换，本研究中144周HBeAg转换患者的平均年龄为(29.2±6.8)岁，明显小于未转换患者的平均年龄(35.2±7.9)岁。这与付嘉鑫等[7]研究结果相符，该研究发现年龄≥40岁患者的HBeAg转换率明显低于<40岁的患者。这可能与年轻患者的免疫状态相对活跃相关，有待下一步深入研究。进一步ROC曲线分析发现联合年龄与24周HBeAg水平可较好地预测144周HBeAg转换，其曲线下面积为0.832，提示临床医生在核苷酸类似物抗病毒过程中应格外注意患者的年龄及24周HBeAg水平，必要时调整抗病毒方案。

此外，本研究还发现HBV DNA水平与HBeAg血清学转换存在一定的相关性，基线HBV DNA越低的患者越可能发生HBeAg转换，但不是独立的预测因素，临床上表现为早期达到HBV DNA 阴转后仍有相当部分患者不能获得HBeAg 血清转换。同时，本研究结果还提示患者的基线HBsAg水平及动态变化并不能预测144周HBeAg血清学转换。这与国内外有关HBsAg在核苷酸类似物抗病毒过程中的预测作用的结论基本相一致。如Chen等[8]的研究应用恩替卡韦治疗4年发现HBsAg定量并不能预测4年后的HBeAg转换或者病毒学应答。而既往研究表明HBsAg的动态变化可预测干扰素治疗结束后的HBeAg转换率。这可能与抗病毒药物的作用机制不同相关。干扰素具有抑制病毒复制与诱导免疫清除的双重作用，因此在病毒抑制的同时可诱导机体免疫清除，而在免疫清除过程中出现HBsAg的下降。而核苷类似物的作用靶点是HBV聚合酶的逆转录酶区[9]，是逆转录酶的竞争抑制剂。核苷类似物与逆转录酶结合以后，造成DNA的合成提前终止，对HBV基因组复制发挥抑制作用。因此，核苷类似物治疗CHB患者，可以干扰病毒复制，但对HBsAg并无直接作用，因此HBsAg在抗病毒过程中无明显下降，故难以预测HBeAg的血清学转换。

综上所述，本研究对HBeAg 阳性CHB患者的抗病毒治疗144周HBeAg 血清转换的预测因素分析结果发现，年龄与24周HBeAg水平是预测抗病毒治疗144周HBeAg转换的独立因素，越年轻的CHB患者，24周的HBeAg水平越低，则越容易发生HBeAg转换。在抗病毒早期可根据HBeAg的下降幅度及时调整抗病毒治疗方案以达到最佳疗效，但HBsAg定量并不能作为早期预测HBeAg转换的有效指标，由于本研究的样本量有限，对于HBsAg的预测作用仍有待进一步研究。