女性原发性尿道癌4例报告并文献复习

孟令峰，张 威，刘晓东，许 森，王 淼，张耀光

(北京医院泌尿外科，国家老家医学中心，北京 100730)

女性原发性尿道癌临床较为罕见，既往有文献报道其发病率低于1/106，约为女性所有癌症的0.02%，不超过女性所有泌尿生殖系统癌症的1%[1-2]，且多发生于65岁以上的老年妇女中。虽然女性尿道比男性短，但是女性原发性尿道癌发生率比男性高。据报道，女性与男性发病比为4∶1。女性尿道癌是泌尿系统恶性肿瘤中唯一的女性多于男性的恶性肿瘤，对此疾病的标准化治疗方案尚未达成共识[1-2]，现收集本中心自2016年11月至2018年3月诊治的4例女性原发性尿道癌患者的病例资料进行分析，将单中心经验报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析自2016年11月至2018年3月就诊于北京医院的原发性尿道癌患者的病例资料，并进行随访。排除继发或者同时合并膀胱、输尿管、肾等其余尿路的肿瘤以及发生于外阴、阴道、子宫等尿道周围组织器官的肿瘤；即仅分析原发于尿道而非继发于尿路其他部位肿瘤的恶性肿瘤。

本组4例患者，均为女性，年龄53～72岁，平均64.5岁。病程6～96个月，平均43.5个月。其中2例因尿道口肿物就诊，1例因尿道无痛性出血就诊，1例因阴道分泌物增多就诊。术前所有患者均行尿脱落细胞学检测及尿道膀胱镜检查，并病理诊断为原发性尿道癌。其中2例为近端尿道癌，2例为远端尿道癌。此外，所有患者的术后病理结果均依据坎贝尔泌尿外科学中尿道癌的TNM分期系统进行分期[3]。

1.2 治疗方法所有患者均行手术切除，对于远端尿道癌的患者行尿道肿物及肿物内侧尿道远端1/3切除重建术；对于近端尿道癌患者行根治性全尿道及膀胱切除术；若考虑阴道或附件等受到侵犯则一并切除。对术后病理分期较高，病理类型恶性程度高及发生浸润的患者建议其接受术后化疗(表1)。通过电话随访，了解术后复发情况、后续治疗措施及生存率。

表1 4例女性原发性尿道癌患者临床资料

患者编号年龄(岁)病程(月)就诊原因肿瘤位置既往关键治疗 1536阴道分泌物增多近端尿道阴道壁囊肿剥除术27060尿道口肿物远端尿道尿道肿物切除术37296尿道口肿物近端尿道阴道前壁肿物切除术46312尿道无痛性出血远端尿道尿道肿物切除术/左侧乳腺癌根治性切除术

2 结 果

4例患者尿脱落细胞学均未见癌细胞，手术后病理回报：腺癌3例，大细胞神经内分泌癌1例。将本组术后临床病理分期及诊疗过程报告如下：患者1为T3N0M0,肿瘤位于近端尿道，既往因阴道壁囊肿就诊于妇科行阴道壁囊肿剥脱术，术后病例回示：(阴道前壁肿物)腺癌，中分化，考虑源于前庭大腺可能性大；后予行全尿道+阴道前壁+膀胱颈部切除+膀胱造瘘术，随访共8个月，目前患者无瘤生存。患者2为T1NXMX,肿瘤位于远端尿道，既往因自觉尿道口肿物行尿道肿物切除术，术后回示(尿道肿物)腺癌，中分化；后尿道口肿物复发，患者保留尿道意愿强烈，于行尿道肿物及肿物内侧尿道切除重建术，术后病理回示尿道近端切缘可见癌，患者拒绝扩大手术切除范围及接受进一步治疗；随访共24个月，目前患者带瘤生存。患者3为T2N0M0,肿瘤位于近端尿道，既往因自觉尿道口肿物行尿道肿物切除术，术后回示(尿道肿物)腺癌，中分化；后予行全尿道+阴道前壁+膀胱+子宫+双侧附件切除+输尿管腹壁造瘘术，随访共28个月，目前患者无瘤生存；详细信息见我科个案报告[4]。患者4为TaN1MX，肿瘤位于远端尿道，查体发现左侧腹股沟淋巴结肿大，行左侧腹股沟淋巴结切除活检，术后病理证实为尿道癌转移；后行尿道肿物及肿物内侧尿道切除重建术，术后接受规律辅助化疗，术后3月出现左侧腹股沟淋巴结转移，随访共14个月，目前患者带瘤生存(表2)。

表2 4例原发性尿道癌患者治疗方式及疗效

患者编号手术方式病理类型病理分期辅助治疗随访时间(月)随访结果复发/转移1尿道+阴道前壁+膀胱颈切除+膀胱造瘘术腺癌(图1A)T3N0M0无8无瘤生存 无2尿道肿物及肿物内侧尿道切除重建术腺癌(图1B)T1NXMX无24带瘤生存术后20月尿道肿物复发3尿道+阴道前壁+膀胱+子宫+双侧附件切除+输尿管腹壁造瘘术腺癌(图1C)T2N0M0无28无瘤生存 无4尿道肿物及肿物内侧尿道切除重建术大细胞神经内分泌癌(图1D)TaN1MX化疗14带瘤生存术后3月腹股沟淋巴结转移

图1 4例女性原发性尿道癌患者病理镜下观

A：腺癌(HE，×100)，中分化，伴有明显淋巴细胞反应，考虑符合中肾管源性腺癌，瘤体位于尿道壁内，呈乳头状、腺样和筛样生长为主，囊性，局灶见囊壁周侵犯，考虑中肾管囊肿恶变可能性大，向上开口于膀胱颈附近黏膜。免疫组化结果：CD(-)，ER(-)，PR(-)，PSA(-)，PSMA(-)，AR(-)，CK34βE12(局灶+)，Ki67(40%+)，VM(-)，PAX8(+++);

B：腺癌(HE，×100)，中分化，符合肠型腺癌。免疫组化结果：CK7(++)，CK20(++)，VILLIN(+++)，WT-1(-)，PAX-8(-)，Ki67(40%+)，p16(+)，ER(-)，PR(70%+，染色强度：弱-中);

C：(膀胱)尿道浸润性腺癌(HE，×200)，中分化，考虑来自中肾管囊肿，癌组织从外膜向内膜侵犯深基层，但未达中肌层及内膜，有多量坏死及大量嗜酸性粒细胞浸润，有多核巨细胞反应。免疫组化结果：CK7(+++)，CK20(-)，P63(-)，Ki67(热点区域70%+)，P53(示野生型)，Vimentin(++)，CK5(-)，gata3(-)，ER(-)，PR(-)，CDX-2(-)，Villin(-);

D：神经内分泌癌(HE，×100)，符合大细胞神经内分泌癌。免疫组化结果：TTF-1(++)，Syn(+++)，CgA(++)，CD56(+++)，Ki67(60%+)，P63(-)，AE1/AE3(++)，PAX8(++)。

3 讨 论

原发性尿道癌在泌尿系统恶性肿瘤中罕见，查阅国内外数据库尚未见我国的流行病学报道。DERKSEN与VISSER[5-6]通过数据分析报道，女性原发性尿道癌在欧洲年发病率约为0.6～0.7/106；而在美国，这一数据则为1.5/106[1]。其好发于65岁以上，本组患者平均年龄64.5岁，与文献报道相符。

欧美国家女性原发性尿道癌组织学类型据报道多为鳞癌(45%～55%)和移行细胞癌(19%～21%)，腺癌较为少见，约占16%～29%[7]；而KANG等[8]报道韩国地区女性原发性尿道癌患者最常见组织学类型为腺癌(47.3%)，其次为移行细胞癌(31.5%)和鳞癌(15.8%)，相较于欧美国家有所差异，这可能与人种差异、生活环境及习惯不同有关。本研究中4例患者3例组织学类型为腺癌，与KANG报道相符，相较于欧美数据，韩国数据应更能表明亚洲人群的患病特征及表现。

原发性尿道癌病因不清，且临床表现无明显特异性，故早期诊断较为困难，文献报道从患者出现症状到确诊之间大约需要4、5个月[9]。大多数患者因梗阻症状、排尿困难、尿道无痛性出血、尿频或可触及的肿块来就诊；另外有些患者可能还会主诉有尿道口小的病变下垂，此时我们应注意与尿道肉阜相鉴别，若诊断困难应取病理活检；此外还有少数患者因阴道前壁出现小的黏膜样病变或囊肿首诊于妇科。体格检查常可触及肿块，且据报道约有10%～30%的患者可触及腹股沟淋巴结肿大，但它们可能与炎症反应有关[9-10]，因尿道癌患者通常存有反复的泌尿系感染病史。故对任何既往健康的中老年女性，如果没有泌尿系统病史而主诉有排尿困难甚至尿潴留，均应怀疑尿道肿瘤而积极给予进一步的排查。

尽管在过去的十几年中检验手段进展迅速，但原发性尿道癌的术前诊断仍然困难，诊断主要依靠病理诊断和影像资料，术后病理可最终确诊。其中，尿脱落细胞学虽方便、无创，但其在原发性尿道癌诊断中的价值有限。TOUIJER等[11]回顾性分析了41例女性原发性尿道癌患者的尿脱落细胞学表现，发现59%的患者为阳性；其中，鳞状细胞癌的诊断敏感性较高为77%，而移行细胞癌的诊断敏感性约为50%；此外未提及在其他组织学类型中尿道癌的诊断敏感性。本研究中4例患者尿脱落细胞学均为阴性，虽可能与文献所报道的组织学类型不同有关，但笔者仍认为尿脱落细胞学对女性原发性尿道癌的诊断不是一种可靠的方法。本中心对临床怀疑为尿道癌患者的评估包括膀胱尿道镜检查、腹盆CT和胸片。若有需要，予患者盆腔MRI检查以帮助明确肿物局部浸润范围及淋巴结转移情况。

女性尿道癌的TNM分期与男性尿道癌的分期类似，本研究中采用坎贝尔泌尿外科学中尿道癌的TNM分期系统进行分期，具体为：TX期：无法评估原发肿瘤；T0期：无原发肿瘤证据；Ta期：非浸润性的乳头状、息肉状、或者疣状癌；Tis期：原位癌；T1期：肿瘤侵犯真皮结缔组织；T2期：肿瘤侵及尿道海绵体、前列腺和尿道周围肌肉组织；T3期：肿瘤侵犯尿道海绵体、前列腺包膜外、阴道前壁、膀胱颈；T4期：肿瘤侵犯其他临近器官。Nx：无法评价局部淋巴结；N1：转移至单个淋巴结，最大直径不超过2 cm；N2：转移至单个淋巴结，最大直径为2～5 cm，或者侵犯多个淋巴结，最大直径均不超过5 cm；N3：转移至单个淋巴结，最大直径超过5 cm。Mx：无法评价有无远处转移；M0：无远处转移；M1：有远处转移。

由于这种肿瘤的罕见性和异质性，任何单一研究机构均没有充足的经验，以至于不同组织类型的病变其治疗方法常常类似。原发性尿道癌的治疗方法包括手术、化疗、放疗的单独治疗或联合治疗，以手术治疗为主，手术方式主要取决于肿瘤位置和临床分期。局部切除适用于体积小、表浅的远端尿道肿瘤，因其可以维持良好功能；同时，欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology,EAU)指南也建议局部远端尿道肿瘤采用保留尿道的术式，如果能够保证切缘阴性，则可不必行全尿道切除术[2]。因女性尿道分为前部(远端1/3)和后部(近端2/3)，远端1/3可以在被切除的情况下保持自控排尿。这也是本中心为2例远端尿道肿瘤患者行尿道局部切除+重建术的理论依据，但其中1例患者未能保证切缘阴性，且保留尿道及自主控尿意愿强烈，与患者沟通后拒绝扩大手术切除范围，最终于术后20月尿道肿物复发。虽保留尿道的术式优势明显，但存在发生继发性尿失禁的风险，文献报道术后尿失禁的发生率可达42%[12]，但也有许多学者报道保留尿道术式并发症少，尿失禁的发生率低。本中心预防术后继发性尿失禁的经验为在手术中将阴道前壁和阴唇缩近缝合，这可以在一定程度上防止尿失禁，也可以同期或择期采用吊带或其他措施防治尿失禁。截至末次随访，2例患者均无尿失禁情况出现。

对于近端和进展期的尿道肿瘤，则需要行更积极的方法，因女性近端尿道肿瘤更趋向于高分期、并且可能侵犯膀胱和阴道。治疗多采用根治性全尿道切除术，同时根据肿瘤浸润情况决定是否需要扩大切除范围以达到根治目的；或采取手术联合化疗、放疗的多学科综合治疗方案。本组2例近端尿道肿瘤患者手术方案的选择均根据肿瘤侵犯深度、病理类型及病变范围来确定。1例因肿瘤侵犯阴道行全尿道+阴道前壁+膀胱颈部切除+膀胱造瘘术；另1例因影像学提示膀胱下方阴道前方尿道周围类圆形异常信号影，包绕尿道，故行全尿道+阴道前壁+膀胱+子宫+双侧附件切除+输尿管腹壁造瘘术。2例患者术后均未接受辅助治疗，且于末次随访时均无瘤生存。

女性原发性尿道癌预后较差，文献报道其5年、10年生存率分别为43%与32%[13]。影响女性原发性尿道癌预后的主要因素包括临床分期、肿瘤位置以及病理类型，即临床分期早的较临床分期晚的预后好，DERKSEN等[14]报道≤Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅵ期原发性尿道癌患者5年生存率分别为67%、53%和17%；肿瘤位于远端尿道的较位于近端尿道的预后好，GHEILER等[15]报道远端尿道癌、近端尿道癌患者的5年生存率分别为90%、40%；同时，文献还提出组织学类型为鳞癌的肿瘤比组织学类型为腺癌或移行细胞癌的肿瘤的局部复发倾向低[12-13]；流行病学研究表明，鳞癌、尿路上皮细胞癌和腺癌的5年生存率分别为64%、61%和31%[14]。此外，GRIGSBY等[16]报道了44例女性原发性尿道癌的随访结果，其中13例组织学类型为腺癌的患者在术后第5年随访时无一存活；这在一定程度上提示了组织学类型影响预后的情况，但该研究报道时间较早，存在一定偏倚。除上诉因素外，EAU的指南中还提出高龄(年龄>65岁)、淋巴结转移、远处转移、肿瘤体积大等均是提示预后不良的因素[2]。本研究纳入例数少，随访时间短，尚需进一步收集临床数据进行分析研究，从而得出科学结论。

综上所述，原发性尿道癌是临床罕见疾病，其临床表现无特异性，术前影像学检查对诊治有价值，最终确诊需病理。治疗首选手术切除，对于远端尿道肿瘤，本中心推荐在保证切缘阴性的情况下行尿道肿物及肿物内侧尿道切除重建术；而对于近端尿道肿瘤，则推荐行根治性切除术，同时根据情况可适当扩大切除范围以保证达到根治疗效。术后应定期随访，及时干预疾病进展，以帮助患者获得满意预后。