利伐沙班与华法林对缺血性脑卒中合并非瓣膜性房颤病人抗凝治疗的疗效及安全性比较

心房颤动(atrial fibrillation,AF)是脑卒中最主要的独立危险因素之一,多项研究显示,非瓣膜性AF病人脑卒中的发生率是正常对照组的5倍。因此,对于房颤病人卒中风险评估系统(CHADS2)评分≥2分的高栓塞风险的AF病人应给予抗凝治疗[1-2]。多年来,维生素K拮抗剂华法林作为最常用的抗凝药物被广泛应用于AF的抗凝治疗,但其易受食物、药物和疾病等影响,且需密切监测国际标准化比值(INR)而大大影响了治疗依从性[3]。新型口服抗凝药物利伐沙班为抗凝治疗提供了更多的选择。本研究选取缺血性脑卒中合并非瓣膜性房颤的老年病人为研究对象,根据病人意愿分别给予利伐沙班、华法林抗凝治疗,通过对比2组病人血栓事件及出血事件发生情况，评估2种药物的临床有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2017年4月至2018年3月收治的急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)合并非瓣膜性房颤的老年病人共69例。本研究经本院医学伦理委员会批准同意。2组病人一般临床资料差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

纳入标准:(1)CHADS2评分≥2分，病人仅服用一种指定的抗凝药物;(2)脑卒中发病时，美国国立卫生研究院卒中量表(NHISS)评分<16分;(3)年龄65～80岁;(4)病人或家属知情同意。

排除标准:(1)有活动性内出血或急性出血倾向,有血液系统疾病、凝血功能异常者;(2)未经治疗或不能控制的高血压(收缩压≥180 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg);(3)合并严重肝肾功能障碍及严重心肺功能不全者;(4)恶性肿瘤病人;(5)6个月内有颅内出血、胃肠或泌尿系统出血、大型外科手术或严重外伤;(6)合并感染性心内膜炎、心包炎或心包积液;(7)已合并有下肢静脉栓塞或肺栓塞。

表1 2组病人临床资料对比

1.2 治疗方法 根据病情,AIS发病14 d内开始给予抗凝治疗。利伐沙班组给予利伐沙班(拜瑞妥;拜耳医药保健股份公司)20 mg，1次/d[5]。华法林组给予华法林(上海信谊公司),起始量为2.5 mg, 1次/d(晚饭后半小时服用),初始阶段每3～5 d复查INR,当INR值连续3次维持在2.0～3.0时,改为每月复查1次INR,根据病情,每次按1/4片(0.625 mg)增减剂量。随访观察3个月,期间如出现严重出血事件则适时终止用药。

1.3 观察指标 研究结束时,统计分析2组病人栓塞事件发生率及出血事件发生率,评估药物临床疗效及安全性。血栓栓塞事件包括:缺血性脑卒中、肺栓塞、下肢静脉栓塞、心肌梗死等。出血事件[5]包括:(1)轻微出血:鼻出血、口腔黏膜及牙龈出血、皮下瘀斑等;(2)严重出血:消化道出血(黑便)、肉眼血尿、痰中带血或咯血等;(3)危及生命的出血:消化道大出血、颅内出血等。

2 结果

2.1 2组栓塞事件发生情况比较 利伐沙班组共发生栓塞事件4例(11.76%),其中缺血性脑卒中2例(5.88%),下肢静脉栓塞1例(2.94%),心肌梗死1例(2.94%);华法林组共发生栓塞事件5例(14.29%),其中缺血性脑卒中3例(8.57%),下肢静脉栓塞1例(2.86%),心肌梗死1例(2.86%)。2组栓塞事件发生率差异无统计学意义(χ2=0.097,P=0.76)。

2.2 2组出血事件发生情况比较 利伐沙班组共发生出血事件3例(8.82%),其中轻微出血2例(5.88%),包括1例皮下瘀斑和1例牙龈出血;严重出血1例(2.94%),为消化道出血,表现为黑便(粪便隐血阳性);随访期间未发生危及生命的出血。华法林组共发生出血事件11例(31.43%),其中轻微出血5例(14.29%),均表现为皮下瘀斑;严重出血3例(8.57%),包括2例消化道出血(黑便)和1例肉眼血尿;危及生命的出血3例(8.57%),包括2例消化道大出血(呕血伴有血红蛋白下降>20 g/L)和1例颅内出血。利伐沙班组出血事件发生率低于华法林组,差异有统计学意义(χ2=5.45,P=0.02)。

3 讨论

AF是最常见的持续性心律失常,AF最重要的常见并发症是心源性脑栓塞。多项研究表明,有效的抗凝治疗可显著降低AF病人的脑卒中风险[6]。国内多项指南明确指出,如无禁忌,所有发生过脑卒中的AF病人均需要长期口服抗凝药物治疗[7-8]。长久以来,华法林一直作为口服抗凝治疗的首选用药而广泛应用于临床。但华法林用量个体差异大[9],容易受到多种食物及药物的影响,且用药期间需定期监测INR并适时调整药物剂量,由此大大影响病人长期用药的依从性及安全性。有研究显示，我国缺血性脑卒中合并AF病人的华法林治疗率不足17%[10],且不规则的用药方式使得病人不能在有效的治疗时间窗内获益[11]。新型口服抗凝药物利伐沙班的问世有望改善这一现况。利伐沙班是一种Xa因子抑制剂,它可特异性直接抑制Xa因子,阻断凝血酶生成,抑制血栓形成,同时不影响已生成的凝血酶活性,不影响生理性止血功能,与餐同服几乎完全吸收,生物利用度高,安全性高,且用药期间无需监测凝血功能[5]。上市以来,国内外多项抗凝研究的Meta分析均证实,利伐沙班可显著降低心血管事件风险,改善临床预后,且利伐沙班出血风险较低[12-13]。

本研究选取AIS合并非瓣膜性房颤的老年病人为研究对象,遵照病人意愿给药,分为利伐沙班组及华法林组。随访观察3个月,2组血栓事件发生率差别无统计学意义(χ2=0.097,P=0.76),提示两者疗效相当。在出血事件发生率上,华法林组显著高于利伐沙班组(χ2=5.45,P=0.02),提示利伐沙班具有更高的安全性。

综上所述,新型口服抗凝药物利伐沙班(拜瑞妥)抗凝治疗效果肯定,用药方便,无需监测凝血功能,且出血风险低,安全有效。