一种新型磁性生物贴片的性质

杨 凯,裴 宁,王琦鑫,蔡兰兰

(上海大学理学院,上海200444)

磁靶向治疗在实现药物聚集方面是一种较好的物理靶向治疗方法[1-3],克服了传统放疗、化疗对正常组织和生理功能的损伤,具有广阔的应用前景.但是研究发现,这种物理靶向治疗方法存在一个弊端[4-5]：外加磁场的强度会随着距磁极距离的增加急剧降低,致使到达受创部位的磁场强度很小,从而导致作用在磁性药物微粒上的磁场力也大大减弱,这较大程度地影响了吸附效率.为了解决这一难题,Ritter等[6]在2004年首次提出了植入性辅助磁靶向治疗的概念,这种治疗方法的核心思想是在受创部位植入一个可被磁化的物体,在外加磁场的作用下这个植入体会被磁化,产生一个局部的磁场,从而提高该区域的磁场力及吸附效率.目前采用的植入物主要有磁性线圈[7-8]、血管支架[9]、磁性种子[10-11]、铁丝网[12]等,但是这些可植入物大多只能局限在体外试验或者生物体的表层组织.因为一旦植入物放入生物体的内层组织,不但要考虑吸附效率、血管栓塞,还要考虑植入物本身对生物体所产生的不良反应.

本工作制备出了一种新型的、无毒的磁性生物贴片,这种贴片不但能有效吸附磁性微粒,而且对生物体的组织不会产生毒害作用.通过体外实验,对磁性生物贴片吸附氧化铁颗粒的情况进行了研究,发现在氧化铁颗粒悬浮液流过磁性生物贴片区域后,被吸附的氧化铁颗粒大多位于磁性生物贴片的下端,少量氧化铁颗粒被吸附在磁性生物贴片的上端,在贴片中间区域基本上没有被吸附的氧化铁颗粒.本工作还对贴片与流体的距离及外加均匀磁场的磁感应强度对贴片吸附氧化铁颗粒的影响规律进行了实验,研究发现贴片与流体的距离越远,贴片吸附氧化铁颗粒的量越小.外加匀强磁场的磁感应强度对贴片吸附氧化铁颗粒的影响比较复杂,当外加均匀磁场的磁感应强度较小时,磁性生物贴片吸附氧化铁颗粒的量随磁感应强度的增大而增大,但是当外加匀强磁场的磁感应强度增大到一定程度后,磁性生物贴片吸附氧化铁颗粒的量反而随磁感应强度的增大而减小了.另外,本工作利用有限元软件Ansys对贴片附近的磁场及颗粒所受磁场力进行了数值计算,模拟结果和实验结果相吻合.

1 材料和方法

1.1 磁性生物贴片的制备

膨体聚四氟乙烯膜(expanded polytetrafluoroethylene,ePTFE)是一种由聚四氟乙烯经膨化双向拉伸形成的高分子聚合物材料,厚约10～200 μm,平均孔径为0.1～0.5 μm,约为水滴的1/5 000～1/20 000,比水蒸气分子大700倍.由于ePTFE膜不具有磁响应特性,故为了使其具有磁性,利用磁控溅射真空镀膜的方法在厚度为0.1 mm的ePTFE膜上镀上铁膜,将2片镀好铁膜的ePTFE膜含铁膜侧正对,中间夹上一张热溶胶薄膜,高温粘压以后就得到了所需要的磁性生物贴片.本实验采用的是长、宽、厚度分别为1.0 cm,1.0 cm,0.226 7 mm的磁性贴片.

1.2 表征

1.2.1 SEM下的结构图

磁性生物贴片具有层状结构,外层由厚度为0.1 mm的ePTFE膜构成,内层夹杂厚度为26.7 μm的铁粉和氧化铁的混合物.利用扫描电子显微镜(scanning electron microscope,SEM)观测磁性贴片膜的结构(见图1).

1.2.2 磁性生物贴片的弹性模量

弹性模量可视为衡量材料产生弹性变形难易程度的指标,其值越大使材料发生一定弹性变形的应力也越大,即材料刚度越大,亦即在一定应力作用下发生弹性变形的程度越小.利用动态力学分析仪(Q800 DMA,TA,美国)测量ePTFE材料以及由ePTFE材料制备成的磁性生物贴片的弹性模量,测量结果分别如图2所示.图2中斜率的数值表示材料的弹性模量,可以看出ePTFE材料制备成的磁性生物贴片的弹性模量为5.311 MPa,而ePTFE材料的弹性模量为32.09 MPa.可见将ePTFE薄膜材料制备成贴片后,其弹性模量减小了,磁性生物贴片相比于ePTFE材料更加具有柔韧性.相比ePTFE材料,将磁性生物贴片植入生物体内后,一定程度上减小了对生物组织的损伤(人体肌肉的弹性模量为10～102kPa,骨骼的弹性模量约为十几GPa).

图1 磁性生物贴片在SEM下的结构Fig.1 Structure of the magnetic biological patch in SEM

图2 ePTFE材料和磁性生物贴片的弹性模量Fig.2 Elastic moduli of ePTFE and the magnetic biological patch

1.2.3 磁性生物贴片的磁滞回线

利用多功能物理测量系统(PPMS-9,Quantum Design,美国)可以测出贴片的磁滞回线(见图3(a)),贴片饱和单位质量的磁矩为20.01 emu/g,相比于纯铁粉饱和单位质量的磁矩(200 emu/g)相差甚远.产生上述情况一方面是由于采用磁控溅射沉积的方法镀在ePTFE薄膜材料上的铁粉很少,贴片材料的总质量大于铁粉的质量,因而测量出的磁性生物贴片的饱和单位质量的磁矩小于纯铁粉；另一方面是由于镀在ePTFE膜上的纯铁粉被氧化.ePTFE材料本身是一种多孔状的高分子透气薄膜,镀在ePTFE膜上的纯铁粉极易与空气中的氧气接触,是部分被氧化成铁的氧化物.

1.3 实验过程

研究磁性生物贴片对氧化铁颗粒吸附情况的实验过程如下.调节电磁铁中的施加电流,使磁极中间产生的匀强磁场的强度为900 mT.调节蠕动泵的电压使管中液体的流速为0.8 mm/s.在透明管的上端加入1 mL质量浓度为0.116 5 mg/mL的氧化铁悬浮液,待悬浮液全部流完取下透明管,将透明管置于显微镜下拍摄,观察微粒的吸附情况.空白实验的条件是透明管外不加贴片,其他实验参数相同.

图3 磁性生物贴片的磁滞回线和体外实验示意图Fig.3 Hysteresis loop of the patch and diagram of experimental process in vitro

研究透明管内流体距磁性生物贴片的距离L对磁性生物贴片吸附氧化铁颗粒影响的实验参数设置如下：保持流体流速0.8 mm/s和匀强磁场的大小900 mT不变,分别在距离L为0.1,0.6,1.1,1.6 mm时进行实验,每一次实验都在透明管的上端加入1 mL质量浓度为0.116 5 mg/mL的氧化铁悬浮液,待悬浮液全部流完取下透明管,将所有透明管置于显微镜下,拍摄观察微粒的吸附情况.

为了研究不同外加匀强磁场的大小对磁性生物贴片吸附氧化铁颗粒的影响,保持流速(0.8 mm/s)和贴片距流体距离(L=0.1 mm)不变,分别在外加匀强磁场的磁感应强度为140,510,707,935,1 040,1 400 mT进行实验,每一次实验都在石英管的上端加入1 mL质量浓度为0.116 5 mg/mL的氧化铁悬浮液,待悬浮液全部流完取下石英管,将所有透明石英管置于显微镜下拍摄,观察微粒的吸附情况.实验过程示意图如图3(b)所示.

2 实验结果

对透明管贴片区域的上、下边缘以及中间区域3个位置进行拍摄.在流速和磁场保持不变的情况下可以看出,如果没有加入磁性贴片,氧化铁颗粒不能吸附在透明管壁上,但是当贴片贴在透明管外壁时,氧化铁颗粒大多被吸附在贴片的下端,贴片的上端存在少量被吸附的氧化铁颗粒,贴片的中间区域处几乎没有被吸附的氧化铁颗粒(见图4).采用统计的方法可以更加直观地看出这一变化规律(见图5(a)).

在磁场和流速保持不变的情况下,通过改变贴片与流体的距离L,研究距离L对磁性生物贴片吸附氧化铁颗粒的影响规律.实验结果发现,距离越小,贴片离流体越近,氧化铁颗粒被吸附的量越多；反之,距离越大,被吸附的量越少(见图6).采用统计的方法可以更加直观地看出这一变化规律(见图5(b)).

在贴片与流体的距离和流速保持不变的情况下,通过改变外加匀强磁场的磁感应强度,研究外加匀强磁场的磁感应强度对磁性生物贴片吸附氧化铁颗粒的影响规律.实验结果发现,当外加匀强磁场的磁感应强度较小时,磁性生物贴片吸附氧化铁颗粒的量随外加磁场的磁感应强度的增大而增多,但是当外加匀强磁场的磁感应强度增大到一定程度后,磁性生物贴片吸附氧化铁颗粒的量反而随磁感应强度的增大而减少了(见图7).

图4 不同位置处氧化铁颗粒的吸附量Fig.4 Adsorption capacity of ferric oxide particles in different locations

图5 氧化铁颗粒的吸附统计图Fig.5 Statistical views of ferric oxide particle

3 分析与讨论

利用有限元分析软件Ansys对放置在匀强磁场中的磁性生物贴片进行电磁场的数值模拟计算.从计算结果可以看出：贴片边缘磁场的磁感应强度比膜中间大,其中4个角处最强,贴片的中间区域又可以看做一个小的匀强区域(见图8(a)).由此可知,当氧化铁悬浮液流过贴片区域时,必然受到磁性贴片产生的局部磁场的作用,且贴片边缘的磁场的磁感应强度的梯度最大,贴片中间区域的梯度很小,因此颗粒基本上被吸附在贴片的边缘上.吸附在贴片下端位置处的氧化铁颗粒的量大于贴片的上端位置处,这是由于氧化铁颗粒在贴片的上下边缘受到的沿x方向的磁场分力Fx的方向不同.在贴片的上边缘所受到的磁场力Fx的方向是沿x方向(和流速方向相同),在贴片的下边缘所受到的磁场力Fx的方向是沿负x方向(和流速方向相反),在贴片的下边缘颗粒所受到的磁场力Fx可以部分抵消流体对颗粒的粘滞力(见图8(b)).

图6 不同距离处氧化铁颗粒的吸附量Fig.6 Adsorption capacity of ferric oxide particles in different distances

图7 颗粒吸附量与颗粒所受磁场力的理论计算值随磁场的变化规律Fig.7 Effects of magnetic flux density on accumulation of particles and the absolute values

图8 磁性贴片周围的磁场分布和磁场力Fx与x的变化关系Fig.8 Distribution of magnetic flux density around the patch and Fx-x relationship

磁性贴片离流体越近,氧化铁颗粒被吸附的量就越多.Ansys理论分析也能较好地说明这一现象.沿着x轴的方向对不同距离L处提取磁感应强度B的数值结果如图9所示.可以看出,未放入磁性生物贴片时外加磁场是匀强磁场；放入了磁性贴片以后,磁场的大小发生了改变.离贴片距离越近,磁场变化越陡峭,凹的程度越大,磁场的磁感应强度的梯度也越强,作用在氧化铁颗粒上的磁场力越大,颗粒越容易被俘获；反之离贴片越远,磁场的变化越平缓,逐渐趋向于匀强磁场,此时磁场力也越小,氧化铁颗粒越难被吸附.

图9 磁性贴片周围的磁场分布和磁场力Fx与x的变化关系Fig.9 Distribution of magnetic flux density around the patch and Fx-x relationship

在不同的磁感应强度下,磁性生物贴片所吸附的磁性颗粒的数量也不相同.在磁场较弱的情况下,随着外加匀强磁场的磁感应强度的逐渐增大,被吸附在管壁上的颗粒的数量也逐渐增多,这与以往在植入性辅助磁靶向治疗的研究中所得的规律相一致[13-14].但是,当磁场的磁感应强度增大到一定值时,氧化铁颗粒的吸附量反而随磁场的增强而逐渐减少了(见图7).

利用有限元软件Ansys计算图3(b)中D点位置处(D点位于xOz平面内贴片下端处,距贴片距离为0.1 mm,大部分氧化铁颗粒聚集在此处),作用在氧化铁颗粒的磁场力的分量Fx和Fz的大小(由对称性可知,D点处的氧化铁微粒不受沿y方向的磁场力Fy).力的计算结果可以较好地解释这种现象：当氧化铁颗粒悬浮液流过贴片区域时,被吸附在管壁上颗粒的量取决于作用在颗粒上的磁场力的大小.在外加磁场较弱时,作用在颗粒的磁场力随着磁场的磁感应强度的增大而增大,但是当磁感应强度到达930 mT左右时,磁场力反而随着磁场的增强变弱了,这与实验结果得出的氧化铁颗粒被吸附的量随磁场的变化规律相一致(见图7).

4 结论与展望

体外实验研究发现,这种层状结构的、无毒的、新型的磁性生物贴片能有效地吸附流过其附近区域的氧化铁颗粒.由于贴片边缘的磁场强度最大,中间区域近似于一个小的匀强磁场,因此氧化铁颗粒主要被吸附在贴片的边缘.本工作还对贴片距流体的距离以及外加匀强磁场的强度对贴片吸附氧化铁颗粒的影响规律进行了研究,结果表明磁性生物贴片所吸附的氧化铁颗粒量随贴片距流体的距离的增加而减少；磁性生物贴片所吸附的氧化铁颗粒量随外加磁场的强度的增多呈现先增多后减少的现象.Ansys软件的模拟计算结果解释了实验规律的合理性.

植入性磁靶向的体外研究规律对于以后进行临床生物实验具有参考价值.本研究表明,制备出的磁性生物贴片膜可以有效地吸附磁性微粒,为以后进行更深层次的体内试验研究提供了体外实验基础,具有一定的研究意义.