谷氨酸受体与精神分裂症治疗的研究进展

王颖怡 吕钦谕 陆燕华 易正辉

[摘要] 精神分裂症是一组病因未明的重性精神疾病，全球患病率1%，具有患病率高、致残率高和社会负担沉重等特点。目前临床上使用的抗精神病药物能够很好的控制阳性症状，但是患者的阴性症状和认知功能缺损仍未得到有效的治疗。目前普遍认为，精神分裂症患者N-甲基-D-天冬氨酸受体功能低下是阴性症状和认知功能缺损的主要原因。由此，谷氨酸受体也逐渐成为新一代抗精神病药物研发的关键靶点。本文综述了近年来调节谷氨酸受体相关药物治疗精神分裂症的成功和失败之处，以期为对今后临床药物应用以及研究方向能有所启发。

[关键词] 精神分裂症;阴性症状;认知缺损;谷氨酸受体;N-甲基-D-天冬氨酸受体

[中图分类号] R749.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）08（a）-0042-05

[Abstract] Schizophrenia is a group of serious mental diseases without specific causes， with a high prevalence rate， high disability rate and a heavy social burden. The global prevalence of schizophrenia is 1%. At present， antipsychotic drugs can well control the positive symptoms， but the negative symptoms and cognitive impairment of patients have not been effectively treated. Currently， it is generally believed that the defect of N-methyl D-aspartate receptor is the main cause of negative symptoms and cognitive impairment in patients with schizophrenia. Therefore， glutamate receptor has gradually become a key target for the development of a new generation of antipsychotic drugs. In this paper， we will summarize the progress of glutamate receptor-related drugs for schizophrenia in recent years in order to provide some suggestions for future clinic and researches in this field.

[Key words] Schizophrenia; Negative symptoms; Cognitive impairment; Glutamate receptor; N-methyl D-aspartate receptor

精神分裂症是一组病因未明的重性精神疾病，全球患病率为1%，具有患病率高、致残率高和社会负担沉重等特点[1]。目前临床上使用的抗精神病药物主要是多巴胺受体拮抗药物，虽然对幻觉、妄想等阳性症状有效，但是对于患者社会功能影响尤甚的阴性、认知症状疗效却十分有限。阴性症状与认知缺损的临床表现相互重叠又互相影响，研究显示[2]，有超过40%的精神分裂症患者至少存在两种或两种以上的阴性症状，而较之阳性症状，阴性症状的缓解与患者后续社会功能及工作能力的联系更加紧密[3]。缺乏对上述症状的有效治疗意味着患者无法过上独立的正常生活，这不仅给家庭带来巨大压力，也给社会带来重大负担。目前普遍认为，N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl D-aspartate receptor，NMDAR）功能低下是阴性症状和认知功能缺损的主要原因，由此，谷氨酸受体也逐渐成为新一代抗精神病药物研发的关键靶点。本文综述了近年来调节谷氨酸受体相关药物治疗精神分裂症的成功和失败之处，以期为对今后临床药物应用以及研究方向能有所启发。

1 精神分裂症与谷氨酸受体

谷氨酸是中枢神经系统中最丰富的兴奋性神经递质，通过结合离子型[N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、海人藻酸受体（kainate receptor，KAR）、α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）]和代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）介导神经元间信号传递，进行信息的处理及加工。

虽然精神分裂症的病因未明，但是大量证据表明，NMDAR功能减退可能与精神分裂症的发生机制有关。NMDAR拮抗剂不仅能够加重患者的精神症状，还能使健康人出现与精神分裂症类似的多维度症状[4]，提示NMDAR信号转导在精神分裂症发病机制中的重要作用。但是直接作用于NMDAR的激动剂会产生神经兴奋性毒性和诱发癫痫，因此，目前调节谷氨酸受体的研发热点主要集中在NMDAR上的甘氨酸调节位点（glycine modulatory site，GMS）以及mGluRs。本文主要就上述兩个靶点的药物研究作一综述。

2 NMDAR相关药物

2.1 甘氨酸调节位点激动剂

NMDAR是由3种不同亚基构成的异四聚体，其激活条件特殊，需要同时结合谷氨酸和甘氨酸。尽管内源性甘氨酸浓度已经很高，但是体内的GMS却远未达到饱和，证明了GMS激动剂治疗精神分裂症的可能性[5]。

目前，关于GMS激动剂的临床试验已经有70多项，主要包括甘氨酸、D-丝氨酸、D-丙氨酸、D-环丝氨酸，但结果尚无一致性。临床前及小规模临床研究均显示GMS激动剂能够改善患者的阳性、阴性症状以及认知功能。美国国立精神卫生研究所进行了迄今为止最大规模的多中心安慰剂对照临床试验，结果显示不论D-环丝氨酸还是甘氨酸对阴性症状或认知症状均无效果[6]。研究人员[7]发现D-环丝氨酸联合氯氮平治疗慢性精神分裂症患者可能使患者的症状恶化。有学者提出[8]，氯氮平显著高于其他抗精神病药物的疗效，可能是作用于谷氨酸受体，而当联合激动剂以后，过度激活NMDAR，导致谷氨酸过度释放，产生神经毒性，才会导致症状的恶化。

2.2 甘氨酸转运体-1抑制剂

人体中枢神经系统突触间隙的甘氨酸水平受到突触前膜甘氨酸转运体的调节，其中甘氨酸转运体-1（GlyT1）与调控突触间隙甘氨酸浓度有关。GlyT1抑制剂能够抑制突触甘氨酸转运，间接提高脑内突触间隙甘氨酸水平，激动GMS，进而促进NMDAR通道开放，改善精神分裂症患者的症状[9]。

肌氨酸是甘氨酸合成和降解的中间产物，是一种内源性的竞争性GlyT1抑制剂。Lane等[18]比较肌氨酸、D-丝氨酸辅助治疗慢性精神分裂症患者的效果，发现肌氨酸在改善阳性与阴性症状量表、阴性症状量表评分方面均优于安慰剂组，而D-丝氨酸与安慰剂组疗效无差异。研究提示GlyT1抑制剂治疗精神分裂症疗效更佳，同时能提高患者的生活质量和社会功能。但是肌氨酸与GlyT1的不可逆结合引发的不良反应严重，如共济失调、呼吸抑制和活动减少等。研究者开发出非基于肌氨酸的GlyT1抑制剂，比托哌汀就是其中的代表性药物。

比托哌汀（Bitopertin）是一种高选择性、强效的非竞争性GlyT1抑制剂，是目前唯一完成第三阶段临床实验的GlyT1抑制剂。然而，罗氏公司针对比托哌汀治疗精神分裂症的六项临床试验，仅一个项目中的10 mg/kg剂量组得到阳性结果，其他试验均告失败[10-11]，但是也不能就此断定这是谷氨酸受体调节药物治疗精神分裂症的失败。罗氏公司的探索证实了这类药物的相对安全性，同时也为研究人员更加深入了解GlyT1抑制剂的作用机制提供依据。

2.3 D-氨基酸氧化酶抑制剂

D-氨基酸氧化酶（D-amino acid oxidase，DAAO）是中枢神经系统中过氧化物酶体的一种辅酶，负责降解D-氨基酸。有证据表明DAAO活性在精神分裂症患者中显著提高[12]。DAAO抑制剂能够抑制D-氨基酸的降解，增加突触间隙氨基酸的浓度，通过提高对GMS的激活作用来增强NMDAR功能。苯甲酸钠是一种天然的DAAO抑制剂。研究[14]发现苯甲酸钠对慢性精神分裂症患者的各种症状以及神经认知功能均有显著改善[13]。并且，对于氯氮平抵抗的患者仍然有效，且药物无明显副作用。

3 mGluRs激动剂和变构调节剂

mGluRs是G蛋白偶联受体，基于序列同源性、第二信使差异等分为3组，Ⅰ组（mGluR1、5）、Ⅱ组（mGluR2、3）和Ⅲ组（mGluR4、6、7、8）。随着药理学研究的不断深入，变构调节剂的研发已经实现了mGluRs各亚型的特异性研究。药物作用于mGluRs可以调节谷氨酸能神经传递，精确地调节大脑的兴奋和抑制平衡[15]，使其成为新一代治疗精神分裂症的药物靶点。

3.1 Ⅰ组mGluRs

Ⅰ组mGluRs能激活磷脂酶C，促进磷酸肌醇水解。mGluR5通过支架蛋白与NMDAR形成结构连接，彼此相互作用，一直被认为是最有吸引力的治疗靶点。随后，mGluR5正向变构调节剂被证明可以增强海马区的长时程增强和抑制，对健康啮齿类动物有促认知的作用[16]。而当敲除小鼠的mGluR5基因时，NMDAR依赖的神经可塑性和学习能力就会受损，进一步证实了mGluR在精神分裂症治疗中发挥的重大作用。

研究者发现mGluR1的编码基因GRM1在精神分裂症患者中的诸多突变，这提示mGluR1可能存在功能障碍[17]。而使用mGluR1激动剂能够抑制小鼠背侧纹状体多巴胺的释放，具有抗精神病性症状的作用[18]。并且，临床前试验发现mGluR1负向变构调节剂能改善甲基苯丙胺诱导的兴奋性运动和前脉冲抑制受损[19]。

3.2 Ⅱ组mGluRs

Ⅱ组mGluRs能抑制腺苷酸环化酶活性，各亚型可以分别调控前额叶皮质和海马区的长时程抑制和增强[20-22]。激活Ⅱ组mGluRs可以减少前额叶皮质由NMDAR拮抗剂引起的突触谷氨酸过度释放[23]。2007年关于mGlu2/3激动剂LY2140023Ⅱ期臨床试验的结果表明mGlu2/3激动剂安全性高、耐受性好，无明显体重增加或锥体外系副作用。最重要的是，精神分裂症的阳性和阴性症状与安慰组相比也有显著改善[24]。然而在后续的头对头研究中，非典型抗精神病药利培酮明显改善患者阳性和阴性症状，而LY2140023却未能显示出疗效[25]。临床试验失败的原因可能是多方面的，但一项非人类灵长类动物的研究发现，mGlu2/3激动剂提高工作记忆遵循“倒u”剂量反应，即低剂量提高工作记忆，但高剂量有不同的影响[26]。

mGluR3的编码基因GRM3突变，已经被证明与精神分裂症认知功能缺陷有关[27]。敲除mGluR3的小鼠表现出兴奋性运动以及记忆缺损，这与目前已知的mGluR5的功能相似[28]。最近的研究[29]发现，mGluR3和mGluR5之间存在相互作用，激活mGluR3能够增强mGluR5信号传递，而mGluR3介导的长时程抑制也依赖于mGluR5的活性[30]。此外，mGluR3可能对NMDAR介导的毒性反应提供神经保护作用，mGlu3激活剂能够在改善兴奋性信号传导的同时降低细胞毒性风险。

3.3 Ⅲ组mGluRs

Ⅲ组mGluRs主要起突触前自受体的作用。除了mGlu6分布于视网膜外，mGluR4、mGluR7和mGluR8都可以调节精神分裂症患者中枢神经系统内谷氨酸水平。mGluR4激动剂可以改善阳性、阴性及认知症状[31]。mGluRR7和mGlu8均被发现与认知功能有关[32-33]。另外，有证据表明mGluR4可以在体内与mGluR2组成异二聚体[34]，靶向mGluR2/4的化合物能够为患者提供更大的亚型选择性。该领域的基础研究尚处于验证这些受体作为药物特定靶点的早期阶段，因此需要更广泛、更深入的研究。

4 讨论

大量的临床前及临床研究均证明NMDAR是精神分裂症发病机制中的关键点，增强NMDAR功能能够有效改善精神分裂症多维度症状。从20世纪90年代至今，关于谷氨酸受体调节药物治疗精神分裂症的重点逐渐由NMDAR转变至离子型受体，由单一的阴性症状的治疗，转变到认知症状，但是至今尚無能够临床应用的成果。临床试验的接连失败，带给我们诸多启示。第一，动物模型的实验结果往往无法在后续的临床研究中得到验证，缺乏在临床表现及疗效方面有足够预测作用的经典动物模型导致抗精神病药物的研发工作困难重重;第二，精神分裂症的病因复杂，通过单一作用的药物很难观察出疗效;第三，精神分裂症患者的异质性大，临床诊断大多基于症状学的分类方式，缺乏有效的生物学指标，导致患者对药物的反应不尽相同。今后的试验，应该注重试验对象的选择，通过生物标志物、基因型等筛选患者，才有可能得到真实有效的数据。

总之，谷氨酸受体为精神分裂症的治疗提供了许多有治疗前景的新靶点。目前为止的研究表明，这是一个安全性高、副作用小的抗精神病药物，锥体外系症状少，无代谢综合征等不良反应。这些优势将很大一部分改善服用现有的抗精神病药物患者存在的严重副作用。虽然许多发现工作仍处于临床前阶段，但相信随着基础以及临床研究的不断深入，谷氨酸受体调节药物有望成为下一代抗精神病药物，为精神分裂症的治疗带来重大突破。

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（收稿日期：2018-12-19  本文編辑：任   念）