桂枝茯苓胶囊联合地屈孕酮治疗超声子宫内膜回声欠均的异常子宫出血的临床效果

孙佳琦 朱馥丽 黄欲晓

[摘要] 目的 研究桂枝茯苓膠囊联合地屈孕酮片治疗超声子宫内膜回声欠均异常子宫出血的临床效果。 方法 收集中国中医科学院西苑医院妇科2018年1～10月收治的60例月经周期第10天内阴式B超示子宫内膜回声欠均的异常子宫出血患者，按其实际用药方式分为观察组及对照组，每组各30例。对照组单纯月经后半周期（第15～25天）给予地屈孕酮口服治疗，观察组月经后半周期口服地屈孕酮（同对照组）并于月经第20天开始加服桂枝茯苓胶囊治疗11 d。记录两组患者的临床疗效及不良反应发生情况。 结果 治疗3个月后，两组子宫内膜厚度、宫腔稍高回声率及子宫内膜回声不均率均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）;观察组子宫内膜厚度低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;两组宫腔稍高回声率及子宫内膜回声不均率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者均无明显不良反应发生。 结论 桂枝茯苓胶囊联合地屈孕酮治疗超声子宫内膜回声欠均，可提高临床治疗效果，改善异常子宫出血情况，且未增加不良反应发生，安全可靠。

[关键词] 桂枝茯苓胶囊;地屈孕酮;异常子宫出血;子宫内膜息肉

[中图分类号] R713.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）08（c）-0103-04

[Abstract] Objective To study the clinical effect of Guizhi Fuling Capsules combined with desdrogesterone in the treatment of endometrial uneven echo detected by transvaginal ultrasound. Methods From January to October 2018， 60 cases of abnormal uterine bleeding with endometrial uneven echo by ultrasound within 10 days of menstruation were collected in the Department of Gynecology of Xiyuan Hospital， Chinese Academy of Traditional Chinese Medicine. According to their actual medication method， they were divided into observation group and control group， 30 cases in each group. The control group was treated with Dydrogesterone only in the second half of menstruation （from 15th to 25th day）， while the observation group was treated with Dydrogesterone in the second half cycle （the same as the control group） and Guizhi Fuling Capsules on the 20th day of menstruation for 11 days. The clinical effects and adverse reactions of the two groups were recorded. Results After 3 months of treatment， the thickness of endometrium， rate of slightly higher echo in uterine cavity and the uneven rate of endometrial echo in both groups decreased significantly compared with before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）; the thickness of endometrium in observation group was lower than that of the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）; There were no statistically significant differences in the rate of slightly higher echo in uterine cavity and the uneven rate of endometrial echo between the two groups （P > 0.05）. There was no obvious adverse reactions occurred in the two groups. Conclusion Guizhi Fuling Capsules combined with Dydrogesterone in the treatment of endometrial uneven echo by ultrasound can improve the clinical efficacy and abnormal uterine bleeding， without increasing the incidence of adverse reactions， which is safe and reliable.

[Key words] Guizhi Fuling Capsules; Dydrogesterone; Abnormal uterine bleeding; Endometrial polyps

异常子宫出血（AUB）严重影响育龄期女性的健康，其原因尚不清楚，青少年和围绝经期女性中发生的比例更高[1-2]。大约1/3的女性在一生中的某个时期会受到AUB的影响[3]。当包括其他异常出血症状，特别是不规则和经间期出血的症状时，有20%～30%的女性因AUB为主诉就诊[4]。子宫息肉是局部子宫内膜增生，可发生在子宫腔内的任何地方。息肉内含有大量的腺体、间质和血管，其相对数量影响着它们在宫腔镜检查中的视觉表现[5]。子宫内膜息肉是临床中常见的AUB的原因，随着阴道超声的广泛应用及精确度的提高，子宫内膜息肉的诊断数量显著增加[6]，占AUB病因的20%～40%。其发病机制尚不清楚，中年、肥胖、高血压、使用他莫昔芬（TAM）的妇女更容易出现息肉[7]。子宫内膜息肉确诊的“金标准”是宫腔镜下摘除并行病理检查，临床可以经过阴式B超检查发现，最佳检查时间是月经周期第10天之前，B超声像通常表现为宫腔内稍高回声或子宫内膜回声不均[8]。宫腔镜为有创操作，且子宫内膜息肉恶变率低，故中西医结合口服药物治疗子宫内膜息肉的治疗方式是一项有益的探索。

子宫内膜息肉属于中医癥瘕范畴，病机为正气虚弱、脏腑不和、气机阻滞，瘀血内停，气聚为瘕，血瘀为癥。以气滞血瘀最为常见。桂枝茯苓丸出自《金匮》卷下，具有下其瘕、化瘀生新、调和气血之功效。《金匮要略方义》：化瘀生新，调和气血。子宫内膜息肉为素体正气不足，气血失调，月事不能时下，盈而不能亏，气滞日久胞宫旧血不去成瘀血而成息肉。桂枝茯苓胶囊可通过活血、化瘀、消癥，促进息肉的消退。本研究采用桂枝茯苓胶囊联合地屈孕酮治疗子宫内膜回声不均的AUB，旨在探讨两种药物联合应用的临床治疗效果。现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1～10月中国中医科学院西苑医院妇科门诊收治的60例AUB-P患者为研究对象。

按照患者实际治疗方案将患者分为观察组与对照组，每组各30例。对照组年龄18～50岁，平均（34.21±6.35）岁;子宫内膜厚度（5.14±2.35）mm;文化程度初中及以下3例，高中8例，高中以上19例。观察组年龄18～50岁，平均（33.17±6.45）岁;子宫内膜厚度（5.10±2.20）mm;文化程度：初中及以下3例，高中7例，高中以上20例。两组患者的年龄、子宫内膜厚度、文化程度比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准  本研究选择符合AUB诊断标准[9]有较明显月经周期表现为经期延长或月经之间不规则出血，且增生早期子宫内膜（月经周期第10天）B超显示子宫内膜回声不均或有稍高回声[8]。

1.2.2 中医诊断标准  符合《中医妇科学》[10]中“癥瘕”的诊断标准，符合《中医诊断学》[11]中“血瘀证”的诊断标准。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：①符合西医诊断标准和中医诊断标准，且辨证为血瘀证者;②临床症状主要包括月经期之间AUB，有较明显规律月经周期（排除AUB-O），月经周期第10天阴式B超检查示：子宫内膜回声欠均或宫腔内稍高回声;③血红蛋白>80 g/L;④年龄18～50岁。排除标准：①盆腔感染性疾病患者，例如子宫内膜炎、附件炎等感染者;②由腺肌症、子宫平滑肌瘤、子宫内膜恶变和不典型增生全身凝血相关疾病、排卵障碍相关疾病、子宫内膜局部异常、医源性所致AUB患者;③合并生殖道畸形者;④既往有子宫手术史者;⑤对本研究所用药物过敏者;⑥ 2个月内曾接受过激素药物或者中药治疗者;⑦近3个月内未应用其他药物治疗;⑧妊娠期或者哺乳期妇女;⑨有子宫内膜恶性肿瘤史者;⑩有痴呆症或精神类疾病史者; 有严重的其他系统疾病者; 合并其他感染性子宫及附件炎或其他盆腔器質性疾病者; 合并心、肝、肾等严重器质性病变者; 使用本制剂的3个月内参加其他临床试验者; 中途退出或依从性差者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组  月经后半周期（月经第15天开始）给予地屈孕酮片（荷兰苏威制药有限公司，批号：357527，规格：10 mg/片）治疗，1片/次，1次/12 h，口服10 d。连续治疗3个月。

1.4.2 观察组  在对照组治疗的基础上给予桂枝茯苓胶囊（江苏康缘药业股份有限公司，批号：181143，规格：0.31 g/粒）治疗，月经第20天开始口服，3粒/次，3次/d，口服11 d。连续治疗3个月。

1.4.3 合并用药  如由失血造成贫血（血红蛋白<110 g/L），予琥珀酸亚铁片（成都奥邦药业有限公司，批号：180211，0.1 g/片）1片/次，3次/d，饭后口服维生素C（山东新华制药股份有限公司，批号：1802178， 50 mg/片），1片/次，3次/d。

1.5 观察指标

主要结局指标：治疗3个月后，月经周期10 d内阴式B超观察子宫内膜厚度。次要观察指标：治疗3个月后，月经周期10 d内阴式B超观察子宫内膜稍高回声率、子宫内膜回声不均率以及停药1个月后AUB[9]的发生率。不良反应：患者服药期间及停药后1个月内乳胀、水肿、头晕、恶心、腹痛等不良反应的发生率。治疗过程中，密切观察患者的病情变化情况，观察有无不良反应的发生，如病情出现加重等情况，立即对症治疗。

1.6 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 两组患者治疗前后B超情况比较

治疗前，两组子宫内膜厚度、宫腔稍高回声率及子宫内膜回声不均率比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组子宫内膜厚度、宫腔稍高回声率及子宫内膜回声不均率均较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）;观察组子宫内膜厚度低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;两组宫腔稍高回声率及子宫内膜回声不均率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 安全性指标、不良事件及脱落病例

观察组与对照组安全性指标均为1级，对照组1例患者出现乳胀。两组均未出现病例脱落。

3 讨论

子宫内膜息肉是AUB的常见病因，是妇科常见多发病。当前主要是通过宫腔镜手术治疗，但是宫腔镜手术为有创性操作，术后容易复发且易再次出现AUB，临床治疗非常棘手。因此，探索一种有效的中西医结合内科治疗方法对AUB-P患者有重要意义。

本课题组通过临床观察发现AUB-P患者虽临床表现为AUB，实质病机属于瘀血内结于胞宫形成癥瘕，结合患者舌脉症状体征多属气滞血瘀症。桂枝茯苓胶囊主要由桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁组成，为理血剂，具有活血、化瘀、消癥之功效。现代临床研究中桂枝茯苓丸对痛经[12]、盆腔炎[13]、子宫内膜异位[14]、子宫肌瘤[15]、卵巢囊肿[16]、乳腺增生、前列腺增生等气滞血瘀症者均有良好的治疗效果。研究应用中西医结合的方法，中药活血化瘀消癥，后半周期使用地屈孕酮能够促进子宫内膜转化，两者相互促进，协同起效，标本兼顾，中西合璧。

现代临床药理研究表明，桂枝中桂皮醛有很强抑制前列腺素E2（PGE2）分泌的作用，进而发挥解热、抗炎作用，其机制是抑制COX-2和mPGES-1，白芍和桂枝配伍后，抗炎作用显著增强，两者具有协同作用[17]，国外学者从茯苓提取液中分离出三萜化合物茯苓酸通过调节缺血再灌注大鼠的核因子B（NF-κB）和红系衍生的核因子2相关因子途径，减轻氧化应激和炎症[18]。牡丹皮中所含有的丹皮酚能够促进肿瘤细胞凋亡，抑制增殖[19]，抑制基质金属蛋白酶从而抑制血管生成[20]。白芍的有效成分白芍总苷的抗炎作用十分明显[21]。吴修红等[22]研究实践证实，白芍总苷所具备的抗炎作用以及经有效抑制巨噬细胞核的转录因子活性，使巨噬细胞的一氧化氮合酶表达逐渐降低。桃仁具有抗炎、抗氧化[23]、抑制肿瘤细胞增殖等作用。

本研究结果提示，在经过3个月治疗后，观察组患者在改善子宫内膜及AUB症状等方面取得了良好的疗效，降低了子宫内膜厚度。月经周期10 d内阴式B超显示观察组子宫内膜的情况明显改善，B超下子宫内膜稍高回声率及子宫内膜回声不均率均降低。近年来随着对AUB-P研究的深入，宫腔镜无疑是治疗AUB-P的良好手段，但宫腔镜手术是有创操作，术后易复发，内科治疗对于子宫内膜息肉这样的良性病变的改善作用亟待探索，并对术后防止子宫内膜息肉复发具有积极的意义。本研究中，桂枝茯苓胶囊联合地屈孕酮治疗后对AUB的改善明显优于单纯使用地屈孕酮。

综上所述，地屈孕酮联合桂枝茯苓胶囊能有效改子宫内膜息肉导致的AUB患者的子宫内膜厚度和超声声像，并在停药后对AUB有良好的改善效果，值得临床借鉴推广，同时本研究样本量较小，其临床效果仍有待进一步研究。

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（收稿日期：2019-05-02  本文编辑：任   念）