特发性矮身材病因的研究进展

栗瑶 王硕 邵娜 黄大元 谭传梅

[摘要]特发性矮身材（idiopathic short stature，ISS）是儿童矮身材中最常见的类型，其发病机制尚不明确。尽管ISS可应用生长激素治疗，但是疗效有限，这促使临床医生不断探究ISS的病因。近来研究显示ISS病因与内分泌、信息传递途径的缺陷及其相关基因的突变等因素有关，现总结为以下几点：生长激素-胰岛素样生长因子1（GH-IGF-1）轴及相关基因;软骨生长板的相关基因及激素;其他相关因素。本文就近几年ISS病因研究进展作一综述。

[关键词]特发性矮身材;病因;儿童;研究进展

[中图分类号] R725.8          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）8（a）-0023-04

[Abstract] Idiopathic short stature （ISS） is the most common type in children with short stature， and its pathogenesis is unclear. Although ISS can be treated with growth hormone， its efficacy is limited， which has prompted clinicians to further explore the etiology of ISS. Recent studies have shown that the etiology of ISS is related to endocrine， defect of information transmission pathway and mutation of related genes， which are summarized as follows： growth hormone-insulin-like growth factor 1 （GH-IGF-1） axis and related genes， the related genes and hormones of the cartilage growth plate and other relevant factors. This article reviews the etiology of ISS in recent years.

[Key words] Idiopathic short stature; Etiology; Children; Research progress

特發性矮身材（idiopathic short stature，ISS）是指个体身高低于同性别、年龄、种族、正常儿童平均身高的2个标准差（-2SD）或第3百分位，即出生时体重及生长激素水平正常，排除全身性、内分泌性、营养性或染色体异常等已知病因导致的矮身材[1]。ISS是临床上最常见的矮小原因，占矮小患儿发病率的60%～80%，目前将体质性青春期发育延迟和家族性矮身材归于ISS范畴[2]。近年来随着遗传学诊断技术的发展，新发现了诸多导致ISS的因素，本文就近几年ISS病因研究进展作一综述。

1生长激素-胰岛素样生长因子1（GH-IGF-1）轴作用机制

下丘脑分泌的生长激素释放激素和生长抑素共同调节脉垂体分泌生长激素（growth hormone，GH），GH与生长激素结合蛋白（growth hormone binding protein，GHBP）结合运输至靶组织后与GH受体（growth hormone receptors，GHR）结合，刺激肝和骨骼肌等组织合成分泌胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1），IGF-1与胰岛素样生长因子结合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3）结合运输至相应靶组织，与胰岛素样生长因子受体（insulin-like growth-factor receptor，IGFR）结合激活下游信号通路，从而刺激生长板软骨细胞增值及钙化，促进骨骼增长[1，3]。此轴相关因素异常均会导致矮小发生。

1.1 GH本身活性异常

GH1基因在脉垂体的生长激素分泌细胞中表达，其突变可使GH的生物活性降低甚至丧失，临床表现为矮小，血GH水平升高或正常，但IGF-1水平降低，此类矮小儿童予重组人生长激素（r-hGH）治疗后体内的IGF-1水平明显增加，生长速率较前增快。GH亦有多种同型异构体，其生物活性及免疫活性均不同，以单体型的22KDa-hGHI含量最丰富，20KDa-hGH次之。研究发现ISS儿童20KDa-hGHI所占比例明显高于正常儿童且22KDa与GHR及GHBP结合能力明显高于20KDa[4]，由此推测20KDa-hGHI所占比例的相对增多可能是ISS的发病机制之一。因此GH生物活性的降低可引发矮身材。

1.2 GHBP水平

GHBP由GHR胞外段裂解而成，故可通过检测血中GHBP含量来反映GHR的水平。GHBP通过减慢GH的清除率来平衡血循环中游离与结合GH之间的比例。加拿大2000年第89届内分泌学会报道指出，高水平的GHBP会抑制外周GH转运及与靶细胞结合，从而影响GH发挥作用，导致ISS发生[5]。围绕这一观点，近来有学者的研究显示，高水平GHBP的ISS患儿在采用r-hGH治疗后，不仅生长速率较前增长，而且血清GHBP水平与治疗前相比明显降低[6]。因此GHBP可作为ISS患儿应用r-hGH替代治疗效果的依据。

1.3 GHR基因突变

GHR基因是首先被证明与生长相关的基因，其突变会导致生长激素不敏感综合征（GHIS），表现为严重生长落后、低水平的IGF-1和高水平的GH。于意等[7]为探讨GHR基因单核苷酸多态性（SNP）与ISS遗传易感性的关系，发现了3个可能与ISS的遗传易感性有关的阳性位点及不同的GHR基因分型对GH敏感性亦不同。此外GHR基因多态性不仅与出生后生长有关，还与胎儿宫内生长速度有关。

1.4 IGF-1缺乏

IGF-1基因突变为常染色体隐性遗传，在胎儿期已有表达，出生后主要依赖GH，临床表现为严重的宫内及出生后生长受限。部分ISS患儿存在原发性IGF缺乏（IGFD），即在GH分泌正常的情况下IGF浓度仍然很低。有学者研究认为IGF-1基因突变后IGF-1的功能或蛋白翻译后的的差异均表现为严重的IGF-1缺乏，且使用rhGH治疗ISS患儿是没有疗效的[8]。因此如果对生长激素治疗效果不好且IGF-1低的患儿可以考虑rhIGF-1治疗。当然矮身材不仅在于IGF-I的绝对缺陷，还包括生物可利用的IGF-I的缺陷。近来研究表明IGF-1ALS基因DNA序列突变促使IGFALS蛋白水平的低表达从而导致生长发育的延迟[9]。因胰岛素样生长因子酸不稳定亚基单位（IGF-1ALS）对维持IGF-1与IGFBP-3结合成三聚体（IGF-1+IGFBP-3+ALS）、延长IGF-1的半衰期起重要的作用。Wit等[10]在严重矮小的患儿中发现IGFALS缺陷会降低血清IGF-1和IGFBP-3的水平。因此在臨床中若发现矮小患儿IGF-I和IGFBP-3的水平低于正常时，需警惕ALS异常可能。

1.5 IGF-1R基因缺陷

IGF-1R浓度的高低对IGF-1发挥促生长活性起重要作用，因此IGF-1R基因突变可引起生长障碍。李静等[11]研究显示，ISS组和正常组比较，IGF-1R表达存在差异，且IGF-1R表达与患儿身高差成正相关（P<0.05），印证了IGF-1R缺乏是部分ISS的原因。近来对IGF-1R基因单核苷酸多态性（SNPs）研究较多，Yang等[12]通过对临床诊断为ISS的712例儿童和575名正常儿童SNPs进行了基因分型，发现IGF-1R SNP不仅与ISS的不同临床表型相关，而且IGF-1R不同基因型可能与性别的遗传易感性亦有相关性。

1.6 IGFBP-3基因突变

IGFBP-3基因位于7p12-p13区域，其编码的IGFBP-3是人体内IGF-1主要载体蛋白[13]。IGFBP-3通过延长IGF-1在循环中的半衰期，从而促进身高的生长，还可以与IGF-1R竞争结合IGF-1，使血清有活性的游离IGF-1降低。国外学者[14]研究认为IGFBP-3增高使游离IGF-1降低是导致某些青春期前ISS儿童生长障碍的原因。而国内侯小霞等[15]研究发现当ISS儿童体内IGFBP-3水平明显低下时，体内的IGF-1水平也会低于正常参考均值。因此人体内IGFBP-3水平的高低均会影响IGF-1促生长作用。

2调控骨生长板的相关因素

2.1 IHH基因异常

IHH基因是调控软骨细胞增殖和分化的核心基因之一，IHH的基因突变和多种骨生长缺陷疾病相关。Vasques等[16]对290例生长障碍患者进行IHH缺陷筛查，结果显示，在IHH中发现了10种致病或可能致病的变异类型，其中5种类型IHH突变杂合子对rhGH治疗有较好的疗效。上述结果表明IHH的致病变异与矮身材有相关性。

2.2 Shox基因异常

Shox基因位于性染色体Xp22.33和Yp11.2的拟常染色体区域，故Shox基因异常的家族显性遗传方式突出，其单倍体剂量不足可加速生长板的融合，使线性生长受阻。其基因缺陷患者具有显著的表型异质性，纯合突变导致的最严重表型被称为Langer中胚层发育不良，表现为严重的骨骼发育不良，高度矮小，四肢长骨极短及马德隆畸形（桡骨缩短弯曲及其远端骨骺三角形化），其杂合子突变导致Léri-Weill神经营养不良症伴轻度骨骼发育不良[17]。研究统计ISS中Shox基因异常的检出率为2%～15%，其中杂合状态的Shox突变在ISS中占4%～5%[18-19]。肢中部发育不良和肌肉肥大是Shox基因异常最明显的特征，而轻微的马德隆畸形作为筛查和早期诊断Shox基因异常的依据。

2.3 NPR2基因与NPPC基因突变

NPR2基因是B型利钠肽受体（NPR-B）的编码基因。NPPC基因编码C型利钠肽（CNP），而CNP是NPR-B的配体。当NPR-B与CNP结合后激活鸟苷酸环化酶，促进重组人成纤维细胞生长因子受体（FGFR3）信号传导，从而促进了软骨细胞的增殖和分化。近来研究显示在家族性矮身材病例中检测出NPR2基因突变率为13.6%，其纯合突变可导致M型肢端肢中发育不良，表现为四肢极短的矮身材，而杂合子突变导致的表型与Shox单倍体功能不全导致的中胚层缺失相似，但除外马德隆畸形[20]。最近Hisado-Oliva等[21]在两个矮小的家庭中发现了2个NPPC杂合子突变，这一发现为CNP类似物短期治疗的临床试验提供了有力的证据。

2.4 FGFR3基因突变

FGFR3基因位于4p16.3，此基因突变后通过减少增殖区的增殖，加速肥大细胞分化而导致多种骨骼发育障碍[22]，其临床表型包括软骨发育不良、不典型增生和四肢极短、肋骨不发达的致死性骨骼发育不良。有研究者在身材匀称的家族性矮小患儿中发现FGFR3基因的突变[23]，由此推测FGFR3基因突变是引起非综合征家族性矮身材的原因之一。

2.5 ACAN基因突变

ACAN基因编码ACAN，后者是生长板软骨中含量最丰富的蛋白聚糖，对维持生长板软骨正常的结构和功能至关重要。研究认为ACAN基因突变可表现为严重的骨骼发育不良、身材矮小、短趾（指）及严重的面中线发育不良或仅表现为矮身材[24]。最近Dateki等[25]在X线骨骼发育正常的ISS儿童中发现了一个ACAN杂合子突变，印证了ACAN突变是没有异常骨骼特征的ISS原因之一。Hu等[26]对218例中国ISS儿童进行研究，结果显示，ACAN缺陷患病率约为1.4%，提示ACAN突变是家族性严重身材矮小的一个相对常见原因。