从人类基因组中发现新细胞因子将成为我国新药开发的突破点——访北京大学人类疾病基础研究中心主任马大龙

文图/《中国医药科学》记者 费菲

16 年前的2003 年，人类基因组的测序任务就已顺利完成,但迄今为止仍有约1/3 已注释的人类蛋白编码基因无功能报道。趋化因子和具有趋化活性的蛋白在免疫相关疾病（如自身免疫性疾病、心血管疾病、代谢病和炎症肿瘤等）的发生和发展中，往往起到关键且不可或缺的作用。发现具有活性的新细胞因子,寻找其受体并探索其与机体生理和病理过程的相关性，从而为后期研发新药铺路，是目前生命科学领域的研究热点之一。

众所周知，细胞因子创新药物开发离不开基础研究。迄今为止，所有已上市进入临床的细胞因子药物全都是国外研究者克隆的，还没有一个药物是我国研究者自己筛选克隆的，在这方面还有不小的差距。然而有了人类基因组计划以后，从人类基因组中筛选发现新细胞因子将有可能成为我国在原创新药开发领域的新的突破点之一。20 多年来，北京大学人类疾病基础研究中心主任兼中国免疫学会副理事长马大龙教授研究团队始终坚持在这个领域开展工作，获得了令人鼓舞的新发现。在国际上首次发现了凋亡相关基因PDCD5 和PDCD10、新细胞因子CKLF 及其超家族CTMTM1-8，已有越来越多的国内外实验室验证和拓展了这些新领域的研究成果，成果总他引篇数近1000 次，证明了这些分子的重要功能和潜在的临床应用价值。近日，他结合多年来实验室研究工作，介绍了其团队近年来发现新细胞因子的研究和进展。

马大龙教授指出，细胞因子药物开发中最具原创性的工作是发现新的细胞因子。发现细胞因子的研究策略分为两种，一是传统生物学策略，老的细胞因子基本上都是利用了传统的生物学策略，即先发现生物学活性，将其蛋白质（细胞因子）分离出来，进行基因克隆，随后进行细胞水平研究、动物模型研究、人体内功能及与疾病关联研究，但这一策略非常耗时，难度极大。二是反向生物学策略。随着人类基因组计划的完成，现在基本上新的细胞因子的发现都采用了反向生物学的策略，就是利用大规模的基因测序数据，去寻找细胞因子的编码蛋白，特别是分泌蛋白（因为细胞因子基本上都是分泌蛋白），在细胞水平进行活性筛选，随后进行动物模型研究，最后再进行人体内功能及疾病关联研究。

在免疫系统中，由各种免疫细胞分泌的具有调控细胞生长分化、调节免疫功能和生理活性、参与病理反应的小分子分泌蛋白，包括转化生长因子β（TGFβ）、干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、趋化因子（chemokine）等，被统称为细胞因子。细胞因子的作用特点是量微而活性极强，也就是非常微量的细胞因子（比如不到1ng），就会引起很强的生物学活性。

□马大龙：发现新的细胞因子是细胞因子药物开发中最具原创性的工作

细胞因子的研究和药物开发是密切相关的。总体来说，细胞因子的药物包括以下几个种类：第一种是人们比较熟悉的重组细胞因子药物，如干扰素、集落刺激因子、白细胞介素等，都曾在20 世纪80 ～90 年代成为生物制药的热点，在临床上发挥了很好的疗效；第二种是抗细胞因子或其受体的中和抗体（如TNF 抗体、VEGF 抗 体、IL-6R 抗 体、IL-17 抗 体、IL-23 抗体），这些抗细胞因子的药物已成为生物技术药物的非常重要的领域；第三种是可溶性细胞因子受体药物（如TNFR、VEGFR）等；第四种是细胞因子基因治疗（如GM-CSF 转染肿瘤疫苗）可治疗前列腺癌；第五种是细胞因子免疫毒素（如IL2-白喉毒素，IL3-白喉毒素），就是将白细胞介素2 和白喉毒素构建成融合蛋白，可用于治疗白血病；IL3 和白喉毒素构建的融合蛋白最近也刚被批准用于治疗肿瘤；第六种是以细胞因子信号通路为药物标靶的小分子药物（如JAK/STAT抑制剂）最近上市。

2019 年4 月，Nature Reviews 报 道，2018 年 全球TOP10 最畅销药物中有4 个是细胞因子抑制剂，比如Humira （Abb Vie）、Herceptin（Roche）、Avastin（Roche）、Stelara（Johnson & Johnson）。TOP10 榜上第一名是治疗类风湿关节炎的Humira（修美乐），2018 年销售额接近200 亿美元，第10 名是Stelara（ustekinumab）靶向白细胞介素12（IL-12）和白细胞介素23（IL-23），治疗系统性红斑狼疮（SLE）。目前两个免疫检查点药物（通过抑制CTLA-4 和PD-1 分子，使T 细胞大量增殖从而攻击肿瘤细胞，通过解除免疫抑制来控制肿瘤）也已经进入了TOP10 榜单。

还有一个重要的发展趋势是细胞因子相关的药物上市较快。在2018 年美国食品药品监督管理局（FDA）新批准的细胞因子药物已经达到了9 种，这也是创记录的。其中包括抗细胞因子抗体、细胞因子激动剂，如血小板生成素受体（Tpo）激动剂、小分子细胞因子抑制剂，还有IL3-DT 免疫毒素融合蛋白等不同类型的细胞因子药物。

2018 年美国FDA 新批准的细胞因子药物也非 常 多。3 月20 日，Sun Pharma 公 司 的IL-23 抗体Ilumya，治疗中重度斑块状银屑病。 4 月17 日， Ultragenyx 公司的FGF23 抗体Crysvita（Burosumab），治疗X 连锁低磷血症（XLH）。5 月31 日，礼来与Incyte 公司小分子JAK 抑制剂baricitinib（Olumiant），治疗TNF 抑制剂无效的中重度类风湿性关节炎。7月31 日，Shionogi 公司的血小板生成素受体（Tpo）激动剂（Lusutrombopag），治疗血小板减少症。8 月8 日，Kyowa Hakko Kirin 公 司CCR4 抗 体Poteligeo（mogamulizumab-kpkc）上市，治疗淋巴瘤中的复发或难治性蕈样真菌病（mycosis fugoides）或塞扎里综合征。8 月22 日，意大利公司Dompe 的重组人神经生长因子（NGF）Oxervate，治疗中重度神经营养性角膜炎。11 月26 日，Sobi 公司的干扰素γ（IFNγ）抗体Gamifant（emapalumab-lzsg）上市，治疗儿童或成年原发性噬血细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）。11 月28 日，Astellas 公司的FLT3 靶向药物Xospata（gilteritinib），治疗FLT3 突变的复发性或难治性（药物难治）急性髓性白血病。12 月24 日，Stemline Therapeutics 公司的IL3-DT 免疫毒素（Elzonris），治疗母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）。2019年已经新批准两个细胞因子药物，预计今年会有6 个新批准的细胞因子药物，可以说这个领域的发展是非常迅速的。

利用反向生物学策略发现新细胞因子

如前所述，反向生物学策略是非常有效的，可以按照不同的技术路线来进行具体的分类。

第一项技术路线是通过细胞因子序列同源性比对（如IL19-IL39）。这是目前发现新细胞因子最多的路线，即利用已知的细胞因子的氨基酸序列，到数据库里去比对，看哪些未知基因的编码蛋白和已知的细胞因子的氨基酸序列有同源性。比如，IL1-IL18 是利用传统的生物学策略发现的，而IL19-IL39 都是利用反向生物学策略发现的。

第二项技术路线是基因Cluster 分析。因为很多细胞因子特别是趋化因子在染色体上是成簇排列的，在某个集中有细胞因子染色体的区域，如果某个基因的功能未知而又符合小分子的分泌蛋白，也能通过这个线索来发现新细胞因子。比如，趋化因子的如17q-CCL18、7q-CCL26 都是利用一策略发现的。

第三项技术路线是免疫细胞基因和蛋白表达谱分析。马大龙实验室发现的CKLF1 蛋白就是使用这一技术路线。

第四项技术路线是直接利用基因敲除小鼠模型的表型分析寻找细胞因子。这是一项更新颖的生物学策略。2017 年报道的IL-40/C17 orf 99，就是未知的C17 orf 99 的一个基因系列，结果发现在B 细胞表达有特异性，构建基因敲除小鼠后，证明这一因子对B细胞具有调控作用，将其命名为IL-40，但这一策略的技术路线不具备普及性。

第五项是利用免疫细胞筛选模型开展小分子分泌蛋白编码基因功能筛选。马大龙实验室先后发现了10 个分泌蛋白，用这一策略证明了它们是新的细胞因子，相关论文均已在国际杂志上发表。

马大龙教授首先重点介绍了他的实验室发现的新细胞因子——CKLF1。1985 年底,马大龙从德国留学回国以后，多年参与国家“863”生物技术药物项目。当时开展了多项细胞因子研究，特别是细胞因子基因工程，但当时的细胞因子均为国外首先克隆的，于是他在心中埋下了一个梦想，就是希望中国研究者能发现并克隆新的细胞因子。然而，依据当时的条件是很难实现这个目标的，因为用传统的生物学策略去发现新细胞因子的难度极大。随着人类基因组计划的完成，马大龙团队也开始有条件开展这一领域较有创新的研究。

马大龙实验室第一个新发现的细胞因子就是趋化 素 样 因 子1（chemokine-like factor 1,CKLF1），是一个具有广谱的趋化活性的新细胞因子。当时，马大龙的博士生韩文玲的博士论文就是开展这项研究工作，并因此获得了当年的全国优秀博士论文奖。 由于IL-10 是一个广谱细胞因子抑制因子，抑制了很多已知的细胞因子，因此还可能抑制未知的细胞因子。他们采取的技术路线是利用IL-10 为广谱细胞因子抑制因子的特点，通过SSH 技术克隆U937 细胞被IL-10抑制的cDNA，发现新的趋化功能的细胞因子CKLF1。CKLF1 编码基因定位于16q21，并且与同样位于16号染色体长臂的CC 家族趋化因子CCL17/TARC 和CCL22/MDC 具有低水平的同源性。

CKLF1 的结构特点是CKLF1 氨基酸序列中具有一个CC 基序。马大龙团队发现这个CKLF1 氨基酸序列能被IL-10 抑制。他们想到CKLF1 可能是CC亚家族的一个趋化因子，但它的结构不是典型的CC亚家族趋化因子结构，进一步研究最终证明CKLF1 确实具有趋化活性，能够对不同的白细胞都产生趋化活性，是对中性粒细胞产生趋化活性更强。随后马大龙团队又寻找CKLF1 的受体。CKLF1 位于16 号染色体，其上游有两个CC 家族的趋化因子CCL17/TARC 和CCL22/MDC，而这两个趋化因子的受体都是CCR4。随后直接检测CKLF1 能否结合CCR4，最后发现CKLF1是CC 趋化因子受体4（CCR4）的功能性配体。除CKLF1 外，CCR4 还有其他几个配体也能起作用。

2006 年，马大龙团队的王应等在Life Science 杂志发表文章提出，CCR4 是Th2 细胞的标志之一，与速发型超敏反应有关。CKLF1 可促进转染CCR4 的HEK293 细胞受体内化，对转染CCR6 的细胞无作用。当时利用CKLF1 诱导转染CCR4 的HEK293 细胞趋化运动，通过受体内化的技术来发现受体和配体的相互作用。

通过一系列实验，证明新发现的细胞因子CKLF1确实是CCR4 的功能性受体。Nature Reviews 报道，Th2 细胞表达CCR4，参与哮喘发病。我们知道，CCR4是Th2 型趋化因子受体，与I 型超敏反应相关疾病（包括变应性鼻炎、哮喘、特应性皮炎） 有密切的关联。

很多实验室对CKLF1 异常高表达的疾病研究产生了兴趣，有的实验室与马大龙教授团队合作开展研究，还有一些实验室自主开展了研究。这些研究结果显示，CKLF1（受体为CCR4）的主要功能为趋化活性、促进炎症和Ⅰ型超敏反应。CKLF1 在很多疾病中都有异常高表达的现象，包括炎症性疾病和肿瘤，比如类风湿关节炎、支气管哮喘、特应性皮炎、动脉粥样硬化、特发性炎性肌病、狼疮性肾炎、ICF 综合征、结肠腺癌、间变性星形细胞瘤、大鼠类风湿关节炎、大鼠脑缺血再管损伤、雄性不育突变大鼠、瘢痕疙瘩、大鼠腹主动脉瘤。

广州呼吸病研究所谭亚夏等在2004 年Chin Med J （Engl）报道了他们的一项实验结果，证明了CKLF1在小鼠体内注射会引起严重肺部炎症反应。查到这篇文献，马大龙教授当时感到十分失望，他一直进行重组蛋白药物研发，原本希望CKLF1 能作为重组蛋白的细胞因子药物为临床提供治疗价值，但看到这个结果，认识到CKLF1 作为重组蛋白药物开发无望，但换一个思路就是寻找它的抑制剂，在临床上可能还有潜在的应用价值。

计算机辅助药物设计助力发现CKLF1抑制剂

由此思路出发，马大龙团队希望能找到CKLF1的抑制剂，意外发现果蝇S2 细胞表达CKLF1 的两种分泌形式CKLF1-C19 和CKLF1-C27。这两种分泌形式都是C 末端的两个多肽，一个是19 个氨基酸，另一个是27 个氨基酸。通过实验证明，CKLF1-C19 和CKLF1-C27 均可结合CCR4，其中CKLF1-C19 是受体拮抗剂，CKLF1-C27 是激动剂，两者的作用正好相反。CKLF1-C19 多肽仅有19 个氨基酸，属于小分子多肽药物，具有非常好的抗炎作用。

马大龙团队与浙江大学医学院附属二院合作，开展CKLF 拮抗多台治疗小鼠哮喘模型的动物实验。结果显示，在卵蛋白激发前30 分钟腹腔注射C19 多肽，可明显抑制嗜酸粒细胞在肺部浸润，减轻哮喘肺部炎症，并降低气道反应性，表现为跨肺压、肺阻力的显著下降，肺顺应性的增加。此外，中国医学科学院药物研究所的陈乃宏教授实验室开展了CKLF1-C19 抑制剂的研究，证明了C19 多肽可抑制大鼠的缺血再灌注损伤。北京朝阳医院的研究也发现，C19 多肽可以抑制小鼠银屑病的局部炎症。

然而，C19 作为一个多肽药物，也存在半衰期短，不能口服、只能注射等问题。为解决这些问题，马大龙团队与军事医学科学院药物和毒物研究所李松院士合作，开展CKLF1-C19 和CKLF1-C27 与CCR4 结合的虚拟药物设计和筛选工作，合成了11 个新的化合物。马大龙团队通过生物学研究发现小分子化合物6b 具有CCR4 拮抗剂效应，并对小鼠鼻炎模型具有治疗作用。LD50 为静脉推注170mg/kg，口服2000mg/kg。之后又发现另一个效果更好的化合物8a，对小鼠哮喘模型肺部炎症具有明显抑制作用。

中国医学科学院药物和毒物研究所陈乃宏教授采取了高通量药物筛选模型的技术路线，利用CCR4转入细胞和标记的CKLF1-C27 多肽作为药物筛选模型，进行了小分子化合物的高通量药物筛选，获得两个新的先导化合物IMMLG5521 和IMM-H004。前者对小鼠哮喘、小鼠急性和慢性炎症、大鼠胸膜炎、大鼠肺炎等具有体内外抗炎效应；后者可抑制大鼠心脑缺血再灌注损伤及Okadaic acid 诱导的大鼠空间记忆障碍。

CKLF的临床诊断治疗应用前景

马大龙教授表示，他们团队对CKLF 的研究经历了从基础到初步临床应用，可以说对CKLF 的研究前景非常光明。一是很多疾病CKLF 表达是明显升高的，CKLF 可以作为潜在的生物标志物，通过免疫检测试剂进行临床检测。二是CKLF 的药物开发可以包括不同类型，包括合成多肽C19、小分子化合物D6、8a，小分子化合物IMMLG5521 和IMM-H004。三是医科院药物和毒物研究所也进行了初步的治疗性抗体大鼠模型研究，获得了较好的结果。总体而言，CKLF 作为新的细胞因子，由于其在多种疾病下可发挥作用，未来在临床上可能具有用于抗炎、抗自身免疫病或Ⅰ型超敏反应治疗的前景。

在发现CKLF 蛋白后，马大龙团队希望能发现更多新的细胞因子。从发现新的细胞因子或新的人类功能基因，到最后找到具有开发价值的药物之比约为10 ∶1。因此，必须发现足够多的新细胞因子，才有可能从中挑出最具有开发前景的细胞因子。马大龙团队利用计算机分析从日本的数据库里，找到35303 个人类蛋白编码基因，通过一系列的筛选，找到了212 个候选细胞因子基因，然后全部进行基因克隆，122 个基因克隆成功并构建了表达载体，然后再验证是否为分泌蛋白，其中36 个分泌蛋白得到了验证，之后又进行大规模的免疫细胞功能筛选，最终发表文章的是发现10个新的细胞因子的研究。

马大龙团队筛选细胞因子的设定条件主要分为5个方面：一是无免疫功能相关报道的新基因；二是存在潜在的信号肽序列或被证实为分泌蛋白，利用现有大量的蛋白质组数据库，以及在企业中发现的一些蛋白；三是一般不超过300 个蛋白氨基酸长度；四是主要在免疫系统或造血系统中表达；五是功能检测量微小而活性强。如果发现的细胞因子要到微克级才起作用，就放弃使用，一定要找到那些在纳克级甚至纳克级以下的浓度就能表现出生物活性的细胞因子，才将其遴选出来。

谈到筛选和鉴定新细胞因子的策略，以CD4+细胞模型为例，对原代细胞先进行体外增值、活化、分化、凋亡，挑出阳性细胞，再进行抗体制备、受体研究，应用体内研究、制备转基因鼠、基因敲除鼠等技术，迄今为止，借助高通量筛选模型的生物学策略（其中CKLF1 是利用蛋白表达谱的策略），马大龙团队共发现11 个具有免疫功能特点的新细胞因子。

这11 个新细胞因子具体如下：1.CKLF1（受体为CCR4）的主要功能为趋化活性，促进炎症和Ⅰ型超敏反应；潜在临床应用CKLF1 抑制剂用于治疗哮喘、过敏性鼻炎及自身免疫病；2.OCDC134（受体为ND）的主要功能是抑制ERK 和JNK 通路，促进CD8+细胞杀肿瘤效应，参与细胞凋亡、胚胎发育、自身免疫病、肿瘤细胞迁移，潜在临床应用为重组蛋白用于肿瘤免疫治疗；3.CTRP4（受体为ND）的主要功能是体外活化STAT3 和NFKB，体内抑制小鼠食物摄入和体重，抑制小鼠肠炎模型，潜在临床应用是CTRP4 重组蛋白用于肠炎治疗；4.VSTM1-V2（受体ND）可促进Th17细胞分化和活化，类风湿关节炎高表达，VSTM1-V2抑制剂用于治疗自身免疫病；5.CSBF/C10orf99（受体SUSD2、GPR15）可诱导肠癌细胞G1 期阻滞和抑制细胞增殖；6.TMEM98（受体ND）可促进Th1 细胞分化，潜在临床应用为重组TMEM98 蛋白用于肿瘤免疫治疗；7.PSMP（MSMP）可趋化单核细胞和淋巴细胞（受体OCR2），参与结肠炎发病，潜在临床应用为PSMP抗体用于结肠炎治疗；8.FAM19A4（受体FPR1）可趋化巨噬细胞并增强其吞噬活性，促进AKT 活化；9.FAM3D（受体FPR1、FPR2）的主要功能是趋化中性粒细胞和单核细胞，参与肠道炎症，参与腹主动脉瘤形成，潜在临床应用为FAM3D 抑制剂治疗腹主动脉瘤；10.FAM19A1（受体GPR1）的主要功能是抑制神经干细胞增殖，促进其分化为神经元，潜在临床应用为重组蛋白治疗神经退行性疾病；11.FAM19A5（受体SPR1）的主要功能是抑制血管平滑肌增生和移动，同时可抑制心脏血管内膜增生。

马大龙教授重点介绍了其中几个新的细胞因子，CTRP4（受体为ND）的主要功能是体外活化STAT3 和NFKB；体内抑制小鼠食物摄入和体重；抑制小鼠肠炎模型；潜在临床应用是CTRP4 重组蛋白用于肠炎治疗。

王露教授的课题组最早是在细胞水平上发现CTRP4 对STAT3 和NFKB 有刺激作用，还可以抑制炎症因子的产生。重组CTRP4 蛋白对小鼠肠炎模型具有非常好的治疗作用。此外，他们还发现CTRP4 可从脂肪细胞中产生。王露教授专门在Cell Mol Immunol杂志上写了一篇综述，将CTRP4 看作是脂肪细胞因子家族的一个成员，具有多样化功能，参与了抗炎、脂肪代谢，与肥胖、抗癌作用也有关系。

邱晓彦课题组的黄晶副教授发现了一个新的细胞因子CCDC134,证明其可以促进CD8+T 细胞肿瘤免疫效应功能，从其细胞毒性具有的活性，再通过体内的实验可以看到，直接用CCDC134 重组蛋白对B16 移植小鼠在体内就有肿瘤抑制作用，但用SCID（重症联合免疫缺陷）鼠进行同样的实验发现其抑制肿瘤的作用就消失了，证明CCDC134 确实是通过体内免疫系统发挥抗肿瘤作用，对肿瘤细胞并无直接的抑制作用。

王应教授课题组建立了趋化功能筛选平台，对人类基因组中功能未知、具有潜在趋化因子结构域的编码蛋白开展了系统性实验筛选和验证，并通过全套趋化因子受体表达质粒库转染细胞鉴定其受体，迄今利用这一技术路线已经发现了2 个新的人类趋化因子及其受体。其中结合CCR2 的一个新的趋化性细胞因子PSMP,本来是从前列腺癌细胞系PC3 分泌的蛋白质，过去不知道其功能。王应教授课题组证明，PSMP 可以结合CCR2 在炎症、肿瘤各个方面发挥作用，还发现抗PSMP 抗体3D5 在体内具有很好的治疗效果，可以治疗DSS 诱导的小鼠肠炎，且具有明显的抑制效果。此外，PSMP 分子还有个特点是人和鼠的蛋白序列完全一致，制备的鼠PSMP 单抗能直接抑制人和鼠的蛋白活性，所以用它来制备各种动物模型都较易成功。目前，王应团队也在和企业合作开发抗PSMP 抗体的药物，希望将来能够在临床上得到应用。

肥胖已成为全球性的健康问题，可以加重多种心血管疾病，如动脉粥样硬化、冠心病、高血压等，但其中机制尚不明确。脂肪组织不仅是能量储存器官,也是重要的内分泌器官,可通过自分泌与旁分泌方式分泌多种脂肪因子，参与或调控心血管疾病的发生与发展。

王应教授实验室与北京大学医学部孔炜教授实验室通力合作，通过大规模筛选发现一个新的细胞因子FAM19A5，进一步通过生物信息学分析、放射性配受体结合实验、钙流和受体内化等一系列工作，筛选并证明了G 蛋白偶联受体S1PR2 为FAM19A5 在血管平滑肌上的受体，与心血管疾病有非常密切的关系。血管损伤后新生内膜的形成是动脉粥样硬化及血管支架术后再狭窄的重要病理过程。该研究通过建立脂肪组织特异性转基因小鼠及血管损伤模型，发现脂肪组织来源的FAM19A5 可以激活血管平滑肌细胞上S1PR2 下游的G12/13-RhoA 信号通路，从而抑制血管平滑肌细胞的增殖/迁移及后续血管损伤后的新生内膜形成。研究组意外发现这种新的分泌蛋白FAM19A5 是一种新的脂肪因子，利用人体脂肪组织和肥胖动物模型证实其在肥胖时表达下降。

相关文章于2018 年2 月16 日发表在《循环》（Circulation）杂志。《循环》杂志还专门为该文配发编者按文章以及FAM19A5 因子的作用模式图，认为脂肪因子FAM19A5 是一个肥胖相关的心血管疾病的保护因子。肥胖患者FAM19A5 因子的表达下降，容易引起血管内皮细胞的增生，促进了血管损伤后新生内膜形成的进一步增厚；而正常的表达时可以抑制血管内膜细胞的增生。该研究揭示了介导脂肪-血管对话的重要调节物质，为肥胖相关的心血管疾病防治提供了新的潜在治疗靶点。FAM19A5 因子未来是否有临床应用的价值还有待于进一步深入的研究。

马大龙教授说，总的来看，近年来在细胞因子研究领域形成了两大高潮：第一个高潮是重组细胞因子的药物开发；第二个高潮是细胞因子抑制剂药物的开发。以细胞因子及其受体为靶标的新药开发领域已经取得巨大成功，成为近年来生物医药新技术产业的一个新的热点，具有非常广阔的应用前景。然而，从新细胞因子到新药开发仍有相当远的距离，他特别希望能与临床、企业合作，一起攻坚克难，为我国原创生物医药产品的问世共同努力。

专家小传

马大龙，北京大学基础医学院免疫学系教授,博士生导师。现任北京大学人类疾病基因研究中心主任，中国免疫学会副理事长。在基因工程药物、细胞因子、功能基因组学等领域的研究作出了突出贡献，主持承担过多项国家重大科技计划课题、“863”计划课题、国家自然科学基金课题、国家重大基础研究发展规划（973）子课题等，并完成了多种细胞因子的基因工程和蛋白质工程研究，参加指导了多个新型基因工程药物的研究与开发，取得了一系列重要成果：已申请国际专利3项（2 项美国专利授权）、多项国家发明专利获得授权，主持研制2 项基因工程二类新药并获新药证书；1 项基因工程一类新药获准进入临床试验。发表论文及综述130 余篇，参加著作教材编写10 余部，2000 年主编了“863”生物技术丛书的“生物技术药物”一书。