2型糖尿病肾病患者Vaspin和IL-1水平变化及意义

李 娜 刘 晶 袁和菊 刘晓霞 李 兴

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是严重影响人类健康的疾病之一，其发生率逐年升高。据报道2015年约有4.15亿人患有糖尿病，预计到2040年，这一数字将增加到6.42亿[1]。微血管和大血管病变是导致糖尿病患者高病死率的主要原因，其中糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病患者最常见，也是最严重的微血管并发症之一[2～4]。因此，研究与DN发病相关的致病因素是糖尿病研究的热点。有研究表明脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂Vaspin和IL-1在2型糖尿病(T2DM)的发生、发展中有重要作用，但与DN关系的研究报道较少[5]。本研究通过检测DN患者、单纯2型糖尿病(SDM)患者以及健康志愿者血清中的Vaspin和IL-1水平，并比较其与其他临床指标的关系，探讨Vaspin及IL-1与DN发生、发展的关系。

资料与方法

1.一般资料：选取2017年6月～2018年6月在山西医科大学第二医院内分泌科住院治疗，并确诊为T2DM的患者共71例。纳入标准：①研究对象根据1999年WHO的诊断标准，明确诊断为T2DM；②除外其他原因引起的肾损害。排除标准：①伴有各种原发性、继发性肾脏疾病及药物源性导致的AER升高；②严重心脑血管病变、肝肾功能不全；③急慢性感染性疾病；④恶性肿瘤、精神神经系统疾病、甲状腺功能亢进、痛风。

分组：根据尿白蛋白排泄率(AER)分为单纯糖尿病(SDM)组(AER≤30mg/24h)和糖尿病肾病(DN)组(AER>30mg/24h)。选取同期该院健康体检者32例作为对照组(NC)。

2.临床及生化指标检测：由经过培训并认证合格的调查员对受试者进行身高、体重、血压的测量，并计算体重指数(BMI)。全自动分析仪测定空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。放射免疫法测定空腹胰岛素(FIns)，采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。留取24h尿，高效免疫比浊法测定尿微量白蛋白，高效液相色谱法测定糖化血红蛋白(HbA1c)。脂肪因子Vaspin和IL-1均采用酶联免疫吸附定量试验法(ELISA)检测，试剂盒购自武汉贝茵莱生物科技有限公司，操作步骤严格按照说明书进行。

结 果

1.临床资料比较:3组受试者性别、年龄间差异均无统计学意义(P>0.05)，说明3组间患者具有可比性。SDM组和DN组BMI均高于NC组(P<0.05)。DN组SBP均高于NC组和SDM组(P<0.05)，但3组间DBP比较差异无统计学意义。生化指标方面，SDM组和DN组FBG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、TG均高于NC组(P<0.05)。3组间TC、LDL-C、HDL-C之间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。DN组血清Vaspin水平均显著低于SDM组和NC组(P<0.01)，但其IL-1水平均高于另外两组(P<0.01)；SDM组血清Vaspin和IL-1水平均显著高于NC组(P<0.01)，详见表1。

表1 3组患者临床指标检测结果比较

2.血清Vaspin、IL-1水平与其他临床资料的相关性分析: 在T2DM患者(包括SDM和DN组)中，单因素相关分析显示血清Vaspin水平与BMI(r=0.305，P<0.05)和HDL-C(r=0.340，P=0.015)呈正相关，与IL-1(r=-0.570，P=0.000)和病程(r=-0.299，P=0.033)呈显著负相关，但与年龄、性别、FBG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、TG、TC、LDL-C均无明显相关性(P>0.05)。血清IL-1与其他临床指标的相关性分析显示，只有Vaspin与IL-1呈显著负相关，与其他临床指标之间无明显相关性。以血清Vaspin水平为因变量，年龄、性别、FBG、FIns、HOMA-IR、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C、BMI、IL-1、病程为自变量进行多元逐步回归分析，提示BMI、IL-1、HDL-C是影响Vaspin水平的独立危险因素，方程为Y=0.188-0.006×IL-1+0.089×BMI+0.507×HDL-C。

3.Logistic回归分析:以有无DN为因变量，以性别、年龄、病程、BMI、SBP、DBP、FBG、FIns、HOMA-IR、HbA1c(%)、TG、TC、LDL-C、HDL-C、IL-1、Vaspin为自变量行Logistic回归分析，结果显示Vaspin、IL-1、病程进入方程。建立回归方程Y=-0.865-2.392×Vaspin+0.032×IL-1+0.175×病程(表2)。

表2 SDM患者发生DN的影响因素的Logistic回归分析

讨 论

DN的发病机制尚不十分明确，寻找影响DN发生、发展的相关因子对于改善DM患者的预后具有重要意义。近年来的研究表明糖脂代谢异常和炎性反应在DN发生和发展过程中起着重要作用[5～7]。

脂肪组织作为人体一种重要的内分泌器官，可以通过分泌多种脂肪因子参与体内的糖脂代谢调节和多种炎性反应，与糖尿病及其并发症的发生、发展密切相关[8，9]。Vaspin是Hida等[10]从OLETF大鼠内脏脂肪组织中分离得到的一种新型脂肪因子。研究人员发现,Vaspin的含量会随着DM的进展和体重的减轻逐渐下降，与笔者的研究结果相似[10～12]。这可能是由于Vaspin具有改善胰岛素敏感度的功能，肥胖患者血清Vaspin升高可能是其对胰岛素敏感度和代谢紊乱的代偿性反应结果；而随着病情的进展，这种代偿反应逐渐变弱，Vaspin含量也逐渐减降低[9]。另外，作为一种脂肪因子，其分泌量很可能会随内脏脂肪的增多而增高[13]。本研究结果也表明DN组血清Vaspin浓度显著低于SDM组和NC组，且SDM组Vaspin水平最高；同时，Logistic回归分析显示,Vaspin是影响SDM发生DN的独立危险因素之一(95%CI：0.009～0.876，P=0.038)。这些结果均说明Vaspin与DN的发生、发展密切相关，可能在DN发生、发展过程中发挥保护肾脏作用。除糖脂代谢异常外，DN的发生还与炎性反应密切相关[7,14]。体内多种炎性因子直接或间接参与了DN的发生、发展，如IL-1、IL-6、IL-18、IL-19等[15，16]。IL-1是一种常见的炎性因子。研究表明IL-1可显著影响肾脏功能，其不但可增强肾小球内皮细胞ICAM-1和血管细胞黏附分子-1的合成，还能促进肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞中ICAM-1的从头合成和表达[15]。另外，IL-1还可通过影响肾小球膜细胞前列腺素的合成导致肾小球内血液动力学的异常[15]。Navarro 等[17]制造的DN实验模型，其肾脏也高表达IL-1，与笔者的研究结果相似。Logistic回归分析显示IL-1是SDM患者发生DN的独立危险因素(95%CI：1.002～1.064，P=0.038)，说明IL-1可能在DN的发生、发展中起促进作用。

相关性分析结果显示，DM患者血清Vaspin与IL-1呈负相关，与之前实验结果相同，而且IL-1是影响Vaspin含量的独立危险因素[18]。Bao等[19]通过动物实验研究发现，Vaspin可抑制IL-1β诱导的小鼠软骨细胞的分解代谢和炎性反应。这说明Vaspin与IL-1之间具有一定的关联性，但二者在DN发生、发展中的相互关系尚不明确。Logistic回归分析还显示病程是影响SDM发生DN的独立危险因素之一(95%CI：1.005～1.382，P=0.044)，且与Vaspin水平呈负相关。以上研究结果均表明Vaspin、IL-1和病程与DN发生、发展关系密切，其中Vaspin可能在DN发生、发展过程中发挥保护肾脏的作用，而高IL-1水平和长病程可能会促进DN的发生、发展。

综上所述，血清Vaspin、IL-1和患者病程与DN的发生、发展密切相关，其中Vaspin和IL-1有望成为糖尿病及其并发症治疗的潜在靶点，但它们与糖尿病及糖尿病相关并发症之间的相关作用机制还有待于进一步研究。