中医外治法对髌骨软骨软化症患者干预效果Meta分析 和试验序贯分析

孔亮 李薏 邢伟鹏 向兴彤 杨鑫 李俊雄 曹向阳

【摘 要】目的：系统评价中医外治法对髌骨软骨软化症患者的干预效果。方法：计算机检索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中国生物医学文摘数据库、中国知网、万方、维普等数据库。在采用中医外治疗法对髌骨软骨软化症患者且Jadad评分≥2分的随机对照试验中，2名研究者分别筛选文献并严格评价纳入研究质量以及数据提取。Meta分析采用Revman v5.3版本，试验序贯分析（TSA）采用v0.9.5版本。结果：最终纳入9篇随机对照文献，共618例患者。Meta分析结果显示，与西医常规保守疗法相比，采用中医外治疗法的治疗组在总治愈率和总有效率方面更优（Z = 6.39，P < 0.01）;TSA结果显示，传统中医外治法的总治愈率和总有效率的累计Z值均穿过了传统和TSA界值，间接提高了Meta分析结论的信度。结论：与西医常规保守治疗比较，采用中医外治法治疗髌骨软骨软化症疗效更显著。

【关键词】 髌骨软骨软化症;中医外治法;Meta分析;试验序贯分析

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the intervention effect of TCM（traditional Chinese medicine）external treatment on patients with patellar chondromalacia.Methods：Data bases such as Pubmed，Cochrane Library，Embase，CBM，CNKI，Wanfang，and VIP were retrieved by computer.In randomized controlled trials for patients with chondromalacia patellae externally treated with Chinese medicine，those whose Jadad score was no less than two were screened by two researchers and strictly evaluated for study quality and data extraction.Revman v5.3 was used for meta-analysis and v0.9.5 for trial sequential analysis（TSA）.Results：Nine randomized controlled trails were included，618 patients altogether.Meta-analysis showed that the total cure rate and total effective rate of TCM external treatment for the treatment group were better than the conventional conservative treatment（Z = 6.39，P < 0.01）.The results of TSA showed that the aggregate-value Z of the total cure rate and total effective rate of TCM treatment passed the traditional and TSA critical values，which indirectly improves the reliability of Meta-analysis results.Conclusion：Compared with the conventional conservative treatment of Western medicine，the TCM external treatment for patellar chondromalacia is more effective.

【Keywords】 chondromalacia patellae;TCM external treatment;Meta-analysis;trial sequential analysis

髕骨软骨软化症（chondromalacia patellae，

CMP）是以髌骨软骨面慢性损伤引起的局限性肿胀、糜烂、碎裂和脱落等退行性改变的一种膝前疼痛症[1]。CMP以膝关节不稳，髌骨疼痛、僵硬，行走困难为常见表现，长期病痛和功能活动丧失给患者及社会带来巨大的压力。国外关于CMP致病因素及发病机制的研究较多，多认为衰老引起的慢性退变、女性、体质量过高、膝部损伤史、高载荷、长时间蹲姿或跪姿均会增加CMP的发病率[1-3]。一项来自美国的流行病学调查研究显示，CMP的发病率约为4‰～5‰，40岁之后的发病率更高，女性发病率高出男性50%[4]。对于CMP的早中期治疗，西医多为保守对症治疗，比如运用非甾体抗炎药、玻璃酸钠注射以及股四头肌训练。其中前两者常给患者带来诸多损害。股四头肌训练的疗效虽已有较高的证据等级，但对于非局部肌力失衡原因引起的CMP往往疗效欠佳，如闭孔神经和股神经受压导致所支配肌肉功能异常，进而引起髌股周围紊乱。相比而言，中医外治手段则较为多样，包括针灸、中药外洗、外敷、手法，以及功能锻炼等。为论证中医外治法治疗CMP的疗效，本课题组将中医外治法治疗CMP的临床研究进行Meta分析和试验序贯分析（TSA）。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中国生物医学文摘数据库、中国知网、万方、维普等数据库，检索时间均为数据库建立至2018年8月。检索词包括“CMP”“髌骨软化症”“髌骨软骨软化症”“髌股疼痛综合征”“髌骨软骨病”“髌股软骨炎”“中医”“中药”“chondromalacia patella”“patellar chondromalacia”“whirbone malacia”“patellofemoral pain syndrome”“TCM”。最后阅读相关文献的参考条目，从而避免重要研究文献的遗漏。

1.2 纳入标准 ①文献类型：完全随机对照试验（RCT），对于是否采用分配隐匿和盲法以及研究地域均不限制。②研究对象：符合《中医病证诊断疗效标准》[5]和《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[6]等公认的CMP诊断标准：伸膝关节弹响，股四头肌萎缩，上下楼梯疼痛加重以及单腿半蹲试验和研磨试验阳性;影像学辅助检查结果阳性。

③干预措施：治疗组采用传统中医外治疗法，对照组采用西医常规保守疗法。④结局指标：主要指标包括总有效率（治愈例数和显效例数占总例数的比例）和总治愈率（治愈例数占总例数的比例）。

1.3 排除标准 ①半随机对照试验（quasi-RCT）;②治疗组或对照组为中西医结合疗法的文献;③非临床研究文献，如动物实验、综述、病例报道、理论探究等;④治疗组干预措施包含中药内服的文献;⑤同一研究的不同报告;⑥重复发表的文献;⑦数据不全或数据混乱的文献。

1.4 资料提取与文献评价

1.4.1 资料提取 根据PRISMA流程图[7]操作要求，由2名研究者按照纳入、排除标准分别进行筛选、文献质量评价以及数据提取工作，最后进行交叉检查，意见不一致时移交第三方仲裁。文献筛选时首先使用文献管理软件导入题录，进行重复剔除，再浏览标题，排除与本研究不相关文献;标题所含信息不足以排除者，阅读摘要和全文，从而确定能否纳入。采用事先设计的资料提取表格进行记录，具体内容包括：①所纳入研究的发表时间、第一作者等;②治疗组和对照组的样本量、性别、年龄、病程、干预方式、疗程、撤出与退出、随访等;③治疗组和对照组的总治愈率、总有效率;

④文献研究的方法学信息以及质量评价内容（随机分组方法、分配隐匿、盲法等）。

1.4.2 文献评价 使用Cochrane图书馆推荐的评估工具[8]评估RCT研究的偏倚风险。使用NOS评定量表评价队列研究中的偏倚风险。使用改良Jadad量表[9]评估所纳入研究的方法学质量。Jadad评价最高分为7分，其中4分及以上者定为高质量研究，3分及以下者则为低质量研究。为保证研究质量，在本次研究中仅对Jadad≥2分的文献进行Meta分析和TSA。

1.5 统计学方法 采用Revman v5.3.5.0软件对所纳入研究的数据资料进行Meta分析，采用TSA软件v0.95对纳入研究的数据资料进行TSA[10]。若数据为计数资料，采用相对危险度（RR）或比值比（OR）为合并统计量;若数据为连续性变量资料，采用加权均数差（WMD）进行Meta分析并给出95%CI。此外，采用χ2检验进行异质性分析，若P > 0.10，I2≤50时，选择固定效应模型分析异质性，然后根据异质性产生的原因分析异质源，行亚组分析。若依然无法消除异质性或I2 > 50时，则选择随机效应模型分析。此外，若异质性过大，无分析意义，则仅行描述性分析。将Meta分析水平设为α = 0.05。当纳入文献数量超过7篇时，应用制作倒漏斗图的方法定性评估纳入研究的发表偏倚情况。最后对试验结果的数据进行TSA计算。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 初检出相关文献共1378篇，阅读参考文献追溯得到相关文献6篇，经过筛选、评估、核对，最后纳入合成Meta分析的文献共计9篇[11-19]，共618例患者，见图1。

2.2 方法学质量评价结果 所纳入的9篇文献[11-19]

均为RCT，分组方法为随机数字表法和计算机随机数法，未提及分配隐匿、盲法情况及撤出与退出情况，其中8篇Jadad评分为2分，1篇为3分，均属于低质量研究。见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总治愈率 9篇文献[11-19]均报道了总治愈率，共618例患者。各项研究间没有明显统计学异质性（P = 0.18，I2 = 30%），所以选择固定效应模型。研究结果显示，治疗组总治愈率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR = 4.15，95%CI = [2.86，6.03]，P < 0.01）。見图2。

2.3.2 总有效率 9篇文献[11-19]均报道了总有效率，共618例患者。研究间没有明显异质性（P = 0.70，I2 = 0），所以选择固定效应模型。研究结果提示，治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR = 6.71，95%CI = [3.99，11.29]，P < 0.01]。见图3。

2.4 TSA Meta分析因进行多次检验而导致随机误差增加，TSA通过校正随机误差形成界值曲线，通过观察累积Z值曲线是否穿过传统界值线、TSA界值线、RIS期望信息量垂线而判断治疗组与对照组是否存在显著性差异、是否可以避免Meta分析的假阳性结果以及是否达到该试验研究的终止标准。设定Ⅰ类错误概率为α = 0.01，将样本量设定为期望信息值（RIS），对总治愈率、总有效率2个指标进行TSA计算。根据总治愈率以及总有效率的Meta分析结果，治疗组阳性事件发生率分别为54.95%、93.93%，对照组阳性事件发生率分别26.56%、69.84%，对9项研究进行TSA计算，结果如图4，5所示：累计Z值（Z-curve）在纳入前3个研究[14，17-18]后均穿过了传统界值和TSA界值，进一步验证了中医外治法对CMP疗效的确切性，避免了Meta分析的假阳性结果;并最终均穿过期望信息量RIS垂线，表明现有临床研究数据量已能充分证明中医外治法对于CMP的疗效，可终止相关临床试验，避免科研资源的浪费。

2.5 发表偏倚 图6、图7为总治愈率和总有效率的发表偏倚倒漏斗图。可见分布的对称程度均较高，提示发表偏倚较小。

3 讨 论

3.1 本研究的创新性和结果分析 本研究首次采用传统中医外治法对CMP患者干预效果进行Meta分析和TSA。Meta分析结果显示，CMP患者经传统中医外治法治疗后总治愈率及总有效率较常规西医保守治疗均显著提高，TSA结果进一步验证了该结论。

3.2 本研究的局限性 ①所纳入的研究中相同中医外治法较少，既有针灸也有外敷及手法，不易开展亚组分析，缺乏不同类别中医外治法的疗效对比;所纳入的文献均较少提及随访情况，尤其影像学随访情况，不易开展中医外治法对CMP的远期疗效评价;治疗组与对照组所采用的治疗方法在种类和数量上欠统一，有可能导致偏倚的发生;②纳入文献的质量方面，缺乏高质量文献，多个环节具有产生偏倚的可能，选择性报告偏倚风险较高。由于纳入文献质量不同，所以TSA结果的信度水平欠佳。

虽然国内关于CMP的研究较多，但大多为单纯临床观察和不完全随机对照试验，不能避免高偏倚风险的安慰剂效应[20]，客观性较差，证据等级不高。尽管本研究结果表明中医外治法治疗CMP总治愈率和总有效率均高于西医对照组，但中医药具有一定的特殊性，且RCT自身存在一些不足[21]，所以本研究的可信度水平不高。为提供更为确凿的证据，今后应对中医药的研究方法加以改进。

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收稿日期：2019-01-28;修回日期：2019-04-22