基于中医传承辅助平台探讨当代中医治疗湿热证型结节性红斑内服汤剂的组方用药规律

2019-10-25甘元伟梁江郑腾徐宇孔德忠

风湿病与关节炎 2019年8期

甘元伟梁江郑腾徐宇孔德忠

【摘要】目的：分析中药内服汤剂治疗湿热证型结节性红斑的组方用药规律。方法：计算机检索中国知网、万方、维普等数据库中治疗湿热证型结节性红斑的文献，收入有效处方，并录入中医传承辅助平台（v2.5）中，采用关联规则、复杂系统熵聚类等无监督数据挖掘方法统计用药频次、药物归经、组方规律、新处方。结果：共输入56首处方，涉及151味中药，其中用药频次≥20次的有11味，用药归经频次较高的是肝经、心经、脾经，并得到常用核心组合12个，关联规则20条，发现新方7首。结论：部分学者和医家治疗湿热证型结节性红斑是以四妙散为基础的方药，以凉血活血、解毒除湿为主，可明确其治疗湿热证型结节性红斑的用药规律。

【关键词】结节性红斑;湿热证型;中医传承辅助平台;用药规律;四妙散;内服汤剂

【ABSTRACT】Objective：To analyze the prescription and medication rule of Chinese medicinal decoction in treating nodular erythema of damp-heat syndrome.Methods：Literature on the treatment of nodular erythema with damp-heat syndrome was retrieved from databases of CNKI，Wanfang and Vip.Effective prescriptions were included in the TCM Inheritance and Assistance Platform（v2.5）.Unsupervised data mining methods such as association rules and complex system entropy clustering were used to count up the frequency of medication，meridian tropism，prescription laws and new prescriptions.Results：Fifty-six prescriptions involving 151 Chinese medicinals were inputted，of which 11 medicinals were used more than 20 times.The liver，heart and spleen meridians were more frequently targeted for meridian tropism.Twelve common core combinations and

20 association rules were obtained，and 7 new prescriptions were found.Conclusion：Most scholars and physicians treat nodular erythema of damp-heat syndrome with Simiao San（四妙散）as the basic prescription for cooling blood，promoting blood circulation，detoxification and dehumidification，which can clarify the medication rule of treating nodular erythema of damp-heat syndrome.

【Keywords】 nodular erythema;damp-heat syndrome;TCM Inheritance and Assistance Platform;medication law;Simiao San（四妙散）;decoction

結节性红斑（erythema nodosum，EN）是一种好发于下肢皮肤的疼痛性红斑样皮损，一般认为真皮脉管及脂膜炎症是其病理因素[1]。目前，西医治疗以抗炎止痛抗过敏，合并结核的予抗结核治疗为主;但均有不良反应[2]。EN属中医学“瓜藤缠”范畴，临床上以湿热证型最为多见[3-5]，其他证型文献报道较少，且以散在个案为主，故笔者选择湿热证EN作为研究对象。就湿热证而言，目前各医家处方用药也各具特色，缺乏共性探讨。中医传承辅助平台的出现有望解决这一问题，该软件可客观搜集统计处方中的药物频次，找寻常见药对、处方，便于揭示药物内在联系。基于该软件的研究方法，在痹病、失眠等疾病的组方规律探索中应用甚多，且不局限于某一专家的个人经验，因此本研究借助该软件对目前三大中文期刊数据库中EN的中医内治方药进行搜集、挑选、输入平台，以求探讨中药内服汤剂治疗湿热证型EN组方用药的共性规律，为今后总结EN湿热证型治疗的核心有效药物组合进而探索疗效机制的实验研究打下基础。

1 资料与方法

1.1 处方纳入与筛选计算机检索1990年至

2019年中国知网、万方、维普等数据库收录的治疗EN的中医内服汤剂处方，以“EN、EN临床观察及中医内服汤剂治疗EN”为题名或关键词收集已发表文章。筛选出符合EN西医诊断标准[6]，主治或功效明确用于湿热证型EN[7]的方剂，剔除重复方剂、患者20例以下、诊断标准不明确、有激素、抗结核药物的临床观察，以及个案报道。共收集处方56个，涉及中药151味。

1.2 处方数据录入将筛选出的处方由专人录入中医传承辅助平台（v2.5），数据由双人负责交叉审核，以确保真实性、准确性。中药材名称参照《中华人民共和国药典》（2010版）进行标准化统一规范[8]。

1.3 数据分析通过中医传承辅助平台，首先对用药频次及归经由高到低排序;其次通过关联规则的组方规律分析运用Apriori算法及无监督的熵层次聚类，对治疗湿热证型EN的中药汤剂进行规则分析及网络展示，设置支持度为10，置信度为0.8;另外通过方剂之间的配伍规律，设置相关度为8，惩罚度为2，通过熵聚类方法分析，提取新处方。

2 结果

2.1 用药频次统计运用中医传承辅助平台软件“数据分析”板块中的“频次统计”功能进行用药频次统计，各个药物按照用药频次由高到低排序，使用频次≥20次的药物有11味。其中使用频次较高的中药有赤芍、牛膝、当归、甘草、黄柏等，清热凉血药4味、补血活血药2味、清热解毒药4味、健脾燥湿药1味。见表1。

2.2 用药归经频次统计纳入方剂使用中药归经频次统计，使用频次较高的是肝经408次、心经274次、胃经263次、肺经235次、脾经220次等。见表2。

2.3 基于关联规则的组方规律分析运用Apriori算法及关联规则对治疗EN的中药汤剂进行规则分析及网络展示，并设置不同的支持度及置信度对数据预读及分析，设置支持度15，置信度0.7时能较好地反映出药物之间的配伍规律，同时得到高频药物组合12个。常用药物组合频次排列前3位的分别为生地黄、牛膝，赤芍、牛膝，牛膝、黄柏。黄柏、赤芍、牛膝是与周围药物联系紧密且出现频率高的核心药物。见表3 通过中医传承辅助平台，设置支持度为10，置信度≥0.8，得到20条关联规则，其可用网络展示图表明药物组合之间的关系。见图1。

2.4 基于复杂系统熵聚类的新方分析基于复杂系统熵聚类的治疗EN药物核心组合分析，设置相关度为8，惩罚度为2，通过熵聚类方法分析得出4个药物及以上的核心组合7个，以此形成了7个治疗EN的新处方。见表4。

3 讨论

EN是一种以下肢对称分布的炎症性皮肤结节为主要临床表现的结节性皮肤病。现代研究发现，EN可能与免疫复合物和细胞介导的免疫机制有

关[9-10]。另有学者认为，EN发病主要与结核杆菌、溶血性链球菌、沙门氏菌属等感染相关[11]。此外，某些系统性疾病如结节病、克罗恩病、结缔组织病等也可伴有EN[12]。目前，治疗上尚无特效药，主要以非甾体抗炎药、糖皮质激素等抗炎止痛对症治疗为主，且这些药物有导致胃肠道不适、电解质紊乱等不良反应的风险[13]。在中医古籍里详细记录了其病机[14]，《证治准绳·疡医》认为：“寒湿暑火侵入腠理所致。”明·王肯堂认为，本病发病部位“属于足太阳经，由脏腑之湿热流注下部所致”。《医宗金鉴·外科心法要诀·胫部》认为，本病亦是由湿热之邪流注四肢肌肤所致。现代中医学者对本病病机的认识与古人相同，但也有创新发展。边天羽[15]认为，因素体阴虚，复感湿热毒三邪耗伤营血;或是湿热下注于经脉，导致气血失畅;或困脾伤脾，水湿失运，凝结于经络;或是气血不足，无以濡养全身而发病。魏跃钢[16]认为，EN病位主要在心，其病机是心火内盛，瘀血阻滞。现代中医学者认为，湿热之邪是“瓜藤缠”的致病核心，但也应注意瘀血及阴虚体质等因素，故活血、养阴等治法在各自的选方用药中也有体现。但本病时常呈自限性的发作特点，不如类风湿关节炎多见，大样本的前瞻性对照临床研究较少;而目前尚无公认的动物疾病模型，也限制了某一方药的动物模型作用机制的实验研究。因此，利用基于现代统计学原理构建的中医传承辅助平台，从文献报道挖掘现代医家对湿热证型EN的共性方药特点，找到专家共识性核心药物组合，有望指导提高中医药治疗EN的疗效。

研究结果显示，从治疗EN的药物性味分布上看，寒凉药物偏多，符合各大医家对本病以湿热为主证的观点，治疗当以清热凉血之品;而归经方面，归肝、心、脾经药物较多，此三脏均易被湿热之邪煽动以致气血两燔;本病多发于四肢，也是肝脾两经的循行部位，可见各专家在药物选择方面都注意到了病灶的经络分布特点。纳入的56方中筛选出现频率最高的是赤芍，与其他药物联系广泛，处于核心地位。正如《开宝本草》对赤芍的描述：性味苦、微寒，归肝经，有清热凉血、散瘀止痛之功，切中本病的病机病位。而现代药理学研究发现，赤芍具有抗血栓、抗血小板聚集等作用[17]，这可能是该药为学者喜用于治疗湿热证型EN的物质基础。此外，除清热除湿类药物之外，很多专家也选择了兼具补益作用的药物，如当归、生地黄。当归出现的频次很高，有补血和血、调经止血、润肠滑肠之功效，祛邪与扶正功能兼具。现代药理学研究显示，当归具有抗炎、抗凝血、增强机体免疫功能，利于结节的消散[18]。生地黄又名“地髓”，具有清热凉血、养阴生津之效。研究显示，生地黄提取物能明显改善大鼠血小板聚集率，并且能显著降低纤溶酶原激活物抑制剂，具有促进血管内皮细胞增殖、改善糖脂代谢、抗炎等作用[19-20]。生地黄为各医家治疗本病擅用的养阴药，苏励提倡治疗本病应注意补肾养阴，养阴并不碍湿，毫无滋腻之虞，对病情恢复有一定好处[21]。

在药对关联分析中发现76个药对，出现频率排前12位的药对中，频次较高的是黄柏、苍术、牛膝、赤芍，黄柏、牛膝，不难看出是由四妙散加减所得。四妙散出自《成方便读》，具有清利下焦湿热之功[22-23]，方中苍术与黄柏配伍使湿去而热除，薏苡仁健脾胃、除湿痹、缓拘挛、舒筋络，牛膝可补中续绝、填骨髓、引经下行。现代药理学研究表明，黄柏能使血流量增加，促进毒素排泄[24];苍术含挥发油类、有机酸类等多种化学成分，具有抗炎、抗氧化、免疫调节等作用[25]。另外，牛膝中的牛膝总皂苷能有效缓解急性炎症反应[26];薏苡仁的活性成分可以清除自由基，修复细胞损

伤[27]。因此，湿热证型EN多发于四肢、皮损红肿热痛代表的典型症状切合四妙散主治的“湿热下注”方证，而该方法度严谨，方中药物也有抗炎、调节免疫的作用，这或许是现代中医专家多选用该方为基础进行化裁治疗EN的原因。

中医传承辅助平台的一个特殊功能就是根据药物频次和关联分析挖掘出新方，在本研究中得到

7个新方。新方3中，蒼术、黄柏、半枝莲、重楼、大枣是比较有特色的方药组合，前者是二妙散的架构，以奏清下焦湿热之功;半枝莲性味辛、苦、寒，归肺、肝、肾经，功能清热解毒、化瘀利尿;重楼性味苦、微寒，有小毒，归肝经，有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊之功;大枣可缓诸药苦寒之性。现代药理学研究显示，半枝莲含有黄酮类、多糖等活性物质，具有抗氧化、增强免疫、抗肿瘤等多种药理活性[28];重楼中含有重楼皂苷，具有抗炎及抑制血管生成的作用，可减轻肺动脉高压造模大鼠的心肺功能[29]。由于该方基于数据整理，但从中医基础理论来说与EN病机切合，正邪兼顾，有现代药理学支持依据，但和其他新方一样尚待临床或动物实验验证。

本研究尚存在一些缺陷：搜集处方主要来自

三大中文期刊数据库，未涉及书籍，且1990年以前的部分论文也未引入数据库，受当时科研方法、统计学知识所限，部分作者的临床观察方案不规范，如未遵循随机对照原则，也未作剔除，所以入选方药数量有限。所选药物大多有抗炎、改善循环的现代药理作用，以赤芍为代表。而在药对方面，清利下焦湿热的四妙散架构体现最为明显，新方挖掘方面，反映了加强急性期清热解毒，缓解期滋阴凉血、软坚散结的治疗理念。这些共性特点是来自目前专家的临床观察和个人经验，紧跟时代环境和研究进展，对临床EN的治疗有一定参考价值。着眼于未来的研究，取得这些专家的处方数据和共性特点之后，一方面，我们可以进行新方或高频药对的试验验证，找出最优组合探索疗效机制;另一方面，今后用软件将某一位专家诊治EN的个人处方进行整理挖掘之后再与以上资料进行对比，更利于找出其方药特色，对中医个性化经验传承有益。基于此结果，我们可以再深入探讨其个性学术特色，针对频次统计较高的药对、新处方进行体内体外试验，进一步验证其疗效和机制，有望为EN的治疗找到新途径。

4 参考文献

[1] 赵辨.临床皮肤病学[M].3版.南京：江苏科学技术出版社，2001：860.

[2] 李卫，钟洪兰，温秀珍，等.抗结核药物致肝损伤的发病机制及预防和治疗药物研究进展[J].现代医院，2015，15（9）：9-12.

[3] 刘葵阳.辨证治疗结节性红斑35例[J].江苏中医药，2013，45（8）：40-41.

[4] 高京宏，任静.凉血解毒法治疗慢性复发性结节性红斑30例[J].安徽中医药大学学报，2016，35（5）：29-31.

[5] 姜福娜，于文广.中药内服、外敷联合青霉素V钾片和双氯芬酸钠缓释片治疗结节性红斑38例临床观察[J].风湿病与关节炎，2019，8（1）：32-35，49.

[6] 蒋明，DAVID YU，林孝义，等.中华风湿病学[M].北京：华夏出版社，2004：1209.

[7] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1994：204.

[8] 宗鑫，季旭明，魏凤琴，等.基于中医传承辅助系统的治疗老年痴呆组方规律分析[J].中国中药杂志，2014，39（4）：640-643.

[9] KRALJ D，CEROVEC M，ANI? B.Etiology of erythema nodosum in rheumatology outpatient clinic[J].Lijec Vjesn，2011，133（11/12）：370-376.

[10] KISACIK B，ONAT AM，PEHIVAN Y.Multiclinical experiences in erythema nodosum：rheumatology clinics versus dermatology and infection disease clinics[J].Rheumatol Int，2013，3（2）：315-318.

[11] 万学峰，多兰，惠艳.结节性红斑81例临床分析[J].中国皮肤性病学杂志，2006，20（6）：353-354.

[12] 王会英.中西医结合治疗结节性红斑疗效观察及对血清丙种球蛋白和血沉的影响[J].四川中医，2015，33（8）：72-74.

[13] 温伟强，姚启龙，黎德育，等.白虎加桂枝汤治疗结节性红斑临床观察[J].中国中医急症，2016，25（11）：2176-2177.

[14] 林辰青，沈宏春.结节性红斑中医文献研究[J].辽宁中医药大学学报，2011，13（10）：163-164.

[15] 丁伟芳，王红梅，林鹏，等.边天羽治疗结节性红斑的临床经验[J].内蒙古中医药，2018，37（6）：36-37.

[16] 顾丽，魏跃钢.魏跃钢治疗结节性红斑临床经验[J].山东中医药大学学报，2018，42（3）：248-250.

[17] 王瑞，鲁岚，李颖伟，等.赤芍与白芍的药理作用比较[J].中国实验方剂学杂志，2010，16（7）：112-114.

[18] 刘如秀，刘宇，汪艳丽，等.当归的药理作用[J].西部中医药，2014，27（11）：153-156.

[19] 倪正，蔡雪珠，黄一平，等.养阴生津药提取物对大鼠血液流变性、凝固性的影响[J].中国微循环，2002，6（5）：312-313.

[20] 刘卫欣，卢兖伟，杜海涛，等.地黄及其活性成分药理作用研究进展[J].国际药学研究杂志，2009，36（4）：277-280.

[21] 倪正，蔡雪珠，黄一平，等.养阴生津药提取物对大鼠血液流变性、凝固性的影响[J].中国微循环，2002，6（5）：312-313.

[22] 车秋芬，张利平.四妙散加减治疗结节性红斑的临床观察[J].中国民间疗法，2014，22（5）：40-41.