多囊卵巢综合征患者易合并自身免疫性甲状腺疾病的相关机制研究进展

南文惠,龙 杰,董梦姣,邱 阳

(中国医科大学附属盛京医院第二内分泌科,沈阳 110022)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)于1935年首次被提出,以持续性无排卵或稀发排卵、高雄激素血症或高雄激素临床表现、多囊卵巢形态为主要特征,是一种常见的妇科内分泌疾病,育龄期妇女的患病率约为10%[1],不仅导致女性内分泌功能紊乱、不孕,还可导致女性患2型糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、非酒精脂肪肝、子宫内膜癌以及抑郁、焦虑的风险增加[2-4]。

自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid diseases,AITD)是一种典型的器官特异性自身免疫性疾病,异常甲状腺细胞、异常抗原呈递细胞以及异常 T细胞之间的异常相互作用形成了靶向甲状腺抗原的非典型自身免疫反应的基础。临床上,AITD以毒性弥漫性甲状腺肿和桥本甲状腺炎最多见。AITD主要依靠自身特异性抗体(甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺激素受体抗体)和甲状腺超声检查诊断。AITD的病因复杂,涉及遗传、淋巴细胞紊乱、碘摄入等多种环境因素。

大量研究显示,PCOS患者存在自身免疫易感性,可能存在抗卵巢自身抗体、抗组蛋白和抗双链DNA抗体等自身免疫性抗体,提示有合并免疫相关性疾病的倾向,尤其是AITD[5-6]。成海英等[7]研究发现，PCOS患者甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体的水平以及甲状腺超声结果异常的比例显著高于对照组,且差异有统计学意义；Romitti等[8]的Meta分析显示,PCOS女性中存在较高的AITD风险；Ding等[9]进行的系统回顾性和荟萃分析显示，PCOS妇女的临床甲状腺功能减退症风险与对照组的总优势比为2.87,提示PCOS 与临床甲状腺功能减退症的发病风险增加密切相关,可能与AITD相关。上述研究提示PCOS患者易合并AITD的发生,目前PCOS易合并AITD的机制尚不明确,现对其可能的机制进行综述。

1 PCOS易合并AITD的可能机制

1.1遗传因素 目前,一致的观点认为PCOS具有强烈的遗传倾向，可能为常染色体显性遗传或性染色体连锁显性遗传、多基因遗传,不完全遵守孟德尔遗传定律。已有研究证实PCOS存在家族聚集性[10],与PCOS发病相关的易感基因涉及神经内分泌、代谢和生殖等方面[11]。AITD亦表现出强烈的家族聚集现象[12],多种易感基因以及基因多态性可能参与AITD的发病机制[13]。目前尚未发现引发PCOS与AITD共同的易感基因,随着未来研究的深入可能发现共同的易感基因。

1.2性激素紊乱 雌激素通过促进白细胞介素(interleukin，IL)-6的合成参与免疫反应；而孕激素可能抑制巨噬细胞增殖、IL-6合成以外周抗体的产生[14]。研究表明，孕激素具有一定抑制CD4+T细胞增殖和Th1细胞反应的能力[15]；雄激素在免疫性疾病中作为保护因素,与大部分免疫系统元件减少、抑制性T细胞活性增强、Th1细胞反应促进以及CD8细胞激活有关[16]。

Arduc等[17]研究显示，PCOS患者甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体的水平较高,雌激素/孕酮、雌激素的升高可能直接与PCOS患者较高的甲状腺过氧化物酶抗体水平有关。PCOS患者可表现为无排卵周期、孕激素水平低、雌激素/孕酮较高，雌激素具有免疫刺激活性，而缺乏孕激素的抑制作用会导致过度刺激的免疫状态，这可能会增加对自身免疫性疾病的易感性，导致AITD的发生。虽然雄激素可以提供针对自身免疫疾病的保护作用，但雄激素对PCOS患者免疫系统的保护作用可能不足以预防自身免疫性疾病的发生[18]。

1.3肠道菌群失调 人类肠道内各菌群间相互制衡，维持一定的比例，共同维护肠道内环境稳定，稳定的肠道菌群环境与人类代谢、炎症以及免疫密切相关。肠道菌群失调导致肠黏膜通透性增加，致使脂多糖和细菌进入体循环，激活宿主免疫系统，引发慢性炎症反应，损害胰岛素受体功能，引发胰岛素抵抗状态。由此产生的高胰岛素血症会干扰卵泡发育，同时卵巢的睾丸细胞生成过量的雄激素，从而导致PCOS的无排卵或寡排卵、雄激素过多以及卵巢囊肿3种经典特征[19]。已有研究证明，长期肠道菌群失调状态下，血浆细菌脂多糖的水平升高，引发促炎症细胞因子分泌，从而影响胰岛素的作用[20]。

PCOS患者存在肠道菌群失调。已有研究报道，肥胖和代谢功能障碍患者粪便细菌多样性减少高达30%[21-22]；Kelley等[23]研究发现，PCOS小鼠模型中肠道微生物组的“生态失调”或微生物失衡与性激素紊乱有关；Guo等[24]认为，PCOS大鼠模型中肠道菌群失调与性激素水平、发情周期以及卵巢形态学改变有关，且移植乳酸菌微生物群干预可降低PCOS大鼠雄激素水平，提高血清雌激素水平，改善卵巢功能紊乱和发情周期；Insenser等[25]首次描述了根据鹿特丹标准诊断得出PCOS患者粪便微生物组的细菌类群多样性和相对丰度较低。PCOS患者长期肠道菌群失调，免疫系统激活，引发淋巴细胞紊乱及慢性炎症反应。Qin等[26]研究表明,PCOS患者卵泡液淋巴细胞中Th1(γ干扰素、IL-2)细胞因子的产生明显高于对照组，Th1的免疫优势可能是PCOS 患者卵巢的免疫学特征，其可能参与PCOS患者卵巢的免疫发病机制。

肠道菌群失调可导致淋巴细胞紊乱引起自身免疫性疾病的发生。高菲[27]利用抗生素建立了小鼠肠道菌群失衡模型发现，肠道菌群失衡导致肠道相关淋巴组织CD4+/CD8+比例失调；Atarashi等[28]的研究证实,有17种菌株提供了细菌抗原,帮助调节性T细胞(regulatory T cell,Treg细胞)的扩增和分化。CD4+/CD8+比例失调、Th17和Treg细胞的失衡可能与AITD的发生有关[29]。肠道菌群失调，肠道通透性增加，黏膜屏障破坏，黏膜下免疫细胞暴露，扭转Th1和(或)Th17细胞之间的平衡，导致不利的免疫激活，并因此导致AITD等自身免疫性疾病的发生[30]。

综上，PCOS患者存在肠道菌群失调，肠道菌群失调可通过调节淋巴细胞比例导致自身免疫易感性，引起AITD等自身免疫性疾病的发生与发展。

1.4维生素D缺乏 维生素D的主要功能是调节钙稳态，近年来其也被证明与抗自身免疫活性有关。维生素D缺乏与自身免疫疾病(如1型糖尿病、风湿性疾病)发病率升高相关[31-32]。维生素D可能通过单核细胞、树突状细胞进行免疫调节[31]。活化的维生素D通过调节T淋巴细胞调节自身免疫反应，通过抑制Th1细胞的增殖和增加Th2细胞的数量直接调节T淋巴细胞的功能[32-33]。

Choi等[34]的研究发现，维生素D缺乏和不足与AITD显著相关，提出补充维生素D可能预防AITD 等自身免疫性疾病的发生。维生素D缺乏导致体内淋巴细胞及细胞因子分泌紊乱，自身免疫易感性增加，导致AITD的发病率升高。维生素D缺乏症在PCOS中很常见，且维生素D缺乏会加重PCOS 的症状，25-羟维生素D水平缺乏与排卵和月经不规律、雄激素过多症、胰岛素抵抗、多毛症、妊娠成功率降低有关[35],补充维生素D可改善PCOS患者血糖水平和胰岛素抵抗[36]。Muscogiuri等[37]研究发现，PCOS合并AITD患者25-羟维生素D水平低于PCOS不合并AITD患者。综上，需要进行前瞻性研究以证实补充维生素D是否可改善人体免疫紊乱状态、预防PCOS患者AITD等自身免疫性疾病的发生，为PCOS患者减少患自身免疫性疾病提供新的预防途径。

1.5T淋巴细胞及细胞因子 Th细胞，也称为CD4+T细胞，其分化子集包括Th1、Th2、Th17以及Treg细胞。在细胞因子IL-12和γ干扰素的刺激下，幼稚T细胞通常分化为Th1细胞，然后产生IL-2、IL-12、IL-15、γ干扰素和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α，Th1亚型通常参与细胞免疫和宿主对细胞内病原体的防御。当IL-4的分泌占优势时，CD4+T细胞分化转向Th2细胞，Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，负责辅助参与体液免疫，并对巨噬细胞的活化有抑制作用。Treg细胞表达IL-10和转化生长因子-β，可抑制过度有效的免疫细胞,包括CD4+T、CD8+T、B细胞、自然杀伤细胞以及树突状细胞。Th17亚群参与宿主防御和组织修复反应，同时也是局部组织炎症的强诱导物，Th17分化受转化生长因子-β、IL-6、IL-23、IL-1β以及自身分泌的IL-21的控制，通过产生IL-17,IL-21和IL-22诱导炎症反应[38],且Th17细胞引发的持续和不受控制的炎症成为许多人类慢性疾病(包括自身免疫疾病和癌症)的重要发病机制[39]。

2001年,Kelly等[40]首次发现，PCOS患者外周血C反应蛋白水平较对照组升高,开启了PCOS机体处于低度慢性炎症状态的新视野。PCOS患者体内低度慢性炎症主要表现在C反应蛋白、IL-6、IL-17、TNF-α、纤溶酶原激活物抑制剂、单核细胞趋化蛋白-1水平升高[41],这种低度慢性炎症状态与胰岛素抵抗相互诱发、相互促进[42],加重PCOS患者内分泌紊乱。此外，PCOS患者体内T淋巴细胞及细胞因子紊乱可导致妊娠免疫耐受失衡，导致不良妊娠结局的发生。Nasri等[43]的研究结果显示，PCOS 患者Th1、Th17细胞增加、Treg和Th2细胞减少,提示淋巴细胞紊乱可导致PCOS患者的免疫应答改变,引起患者不孕。Krishna等[44]的研究显示，PCOS患者卵泡期外周血Treg细胞减少,Th17等其他淋巴细胞缺少了Treg细胞的抑制,分泌的炎症因子增多,引起并加重胰岛素抵抗、血脂异常等一系列代谢异常[45],且正常数量的Treg细胞是胚胎植入及孕育的重要免疫调节细胞,PCOS患者Treg细胞减少可能是不孕及妊娠不良结局的原因之一。

PCOS患者处于淋巴细胞紊乱、低度慢性炎症状态，导致患者免疫易感，引起AITD的发生。针对T淋巴细胞及相关细胞因子的免疫调节治疗能够改善淋巴细胞及细胞因子紊乱、减少AITD等免疫性疾病的发生。

1.6其他可能相关的机制 胰岛素抵抗和肥胖是PCOS不可或缺的一部分。有研究证明,PCOS患者AITD的发生率较高，这一结果与高水平的空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗指数有关[56],胰岛素抵抗导致机体分泌胰岛素增多，高胰岛素血症可促进甲状腺增生、体积增大，但高胰岛素血症导致AITD的机制尚未阐明，可能与胰岛素抵抗加重炎症因子紊乱，进而引起免疫失调有关。肥胖会导致胰岛素抵抗加重，亦会促进并加重PCOS患者炎症因子紊乱，并增加瘦素分泌。瘦素可促进下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素，瘦素可通过上调效应T细胞和下调调节T细胞介导自身免疫[57],但尚无文献阐明PCOS患者AITD与肥胖相关参数的关系。

2 PCOS合并AITD对患者的影响

PCOS患者高雄激素、胰岛素抵抗、内分泌代谢紊乱的生理特征引起女性一系列的短期或长期问题，青春期多表现为月经失调、肥胖、痤疮，育龄期表现为排卵障碍、不孕，或引起不良妊娠结局，长久发展可增加患者非酒精性脂肪肝、糖尿病、冠心病、子宫肿瘤及抑郁症等相关疾病的发病风险。AITD可导致不同程度的甲状腺功能异常，毒性弥漫性甲状腺肿多表现为甲状腺功能亢进，而桥本甲状腺炎可发展为不同程度的甲状腺功能减退。甲状腺激素通过促进血糖吸收、促进胰岛素及儿茶酚胺分泌参与对血糖的调节，甲状腺功能亢进或减退均可伴随糖代谢异常，出现不同程度的高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗[58-59]；甲状腺激素可通过影响血脂合成和分解等维持血脂代谢平衡，甲状腺功能减退可导致血脂升高，增加非酒精性脂肪肝及心血管疾病的发生风险；甲状腺激素可影响性激素结合球蛋白合成、调节促性腺激素释放激素分泌，扰乱卵巢激素的正常分泌，影响卵泡生成，导致排卵异常；甲状腺功能亢进或减退均可影响女性的生殖系统，引起不孕，且甲状腺功能亢进或减退可引起流产、早产等各种不良妊娠结局。PCOS患者合并AITD 时会加重PCOS 患者本身的胰岛素抵抗、血糖异常等内分泌代谢紊乱的病情，增加女性不孕及不良妊娠结局的风险。因此，PCOS患者需定期检测甲状腺功能，及时发现并干预，避免加重已存在的PCOS。

3 小 结

目前尚未明确阐明连接甲状腺疾病与PCOS的病理生理学途径。PCOS与AITD均存在遗传倾向，可能存在共同的易感基因。PCOS患者存在性激素紊乱、肠道菌群失调、淋巴细胞比列紊乱、炎性因子紊乱、维生素D缺乏以及胰岛素抵抗和肥胖等，导致自身免疫易感性，易合并AITD；而AITD易出现甲状腺功能障碍，可进一步加重PCOS患者的内分泌代谢紊乱及性激素分泌紊乱，增加不孕和妊娠不良结局的风险。因此建议PCOS患者常规进行甲状腺功能及相关抗体检测及甲状腺彩色多普勒超声筛查，提早发现、及时干预，避免PCOS患者病情加重，改善PCOS患者不良结局；同时针对PCOS易合并AITD的病因学采取措施,可能对PCOS患者预防AITD等自身免疫性疾病有所帮助。