幽门螺杆菌与上消化道非恶性疾病关系研究进展

吴燕茹，郑丽桑，王 瑜

(解放军第九一○医院健康管理中心，福建 泉州 362000)

尽管第五次全国幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染处理共识报告指出，目前我国Hp的感染率呈下降趋势，但由于人口基数较大因而仍有众多的Hp感染者[1]。Hp与上消化道非恶性疾病的关系一直是研究的热点。目前根除Hp仍是治疗消化性溃疡(peptic ulcer,PU)最有效的方法，但还有相当一部分溃疡患者根除Hp后仍存在消化不良症状[2]。Hp与非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)在溃疡性疾病中的相互作用仍存在争议[3]。来自亚洲和欧洲的研究指处，根除Hp对NSAIDs使用者溃疡的一级预防作用微乎其微，但根除Hp可能与质子泵抑制剂维持治疗之外的溃疡二级预防有关[4]。近年来有研究支持根除Hp对非溃疡性消化不良患者有一定益处的假设[5]。现就Hp与上消化道非恶性疾病如胃溃疡、消化不良以及胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)的关系进行综述，希望可以给临床医师和科研人员提供参考。

1 Hp和胃溃疡的关系

1.1流行病学 在许多国家，胃溃疡的发病率和患病率均显著下降，其下降与Hp流行率的下降以及质子泵抑制剂的广泛应用有一定相关性[6]。然而随着NSAIDs应用的增加，药物相关的单纯和复杂溃疡的发病率逐渐增加[7]。芬兰一项针对存在消化道症状患者进行的前瞻性研究发现，649例患者中有147例(23%)患有PU，其中仅有31%的患者Hp阳性[8]。欧洲进行了一项为期13年关于筛查、根除Hp治疗与未筛查、根除Hp治疗患者间PU发生情况的大型前瞻性队列研究，结果发现，12 530例受试者中共有316例发生PU，根除Hp组和对照组的年发病率比较差异有统计学意义(1.9/1 000比2.2/1 000)。在未筛查、治疗Hp的对照组中，7 481例受试者中有253例发生了PU，发生率明显高于筛查、根除Hp的治疗组[9]。韩国的一项关于胃溃疡穿孔的流行病学特征和危险因素的研究中，174例胃溃疡患者中有73例(41.9%)Hp阳性，16例(9.1%)与NSAIDs相关，Hp阳性且使用NSAIDs者共5例。对NSAID相关PU穿孔的危险因素进行分析发现，患者高龄(OR=1.09)和存在其他合并症(OR=4.11)是主要的危险因素[10]。综上，Hp感染是胃溃疡的主要危险因素之一。

1.2药物对胃溃疡发生的影响 目前认为NSAID摄入可能与无症状或症状较少的胃溃疡相关，但这些所谓的无症状性溃疡可能表现出更为复杂的临床症状。这一理论也得到几项研究的支持：韩国一项针对124例有症状和309例无症状的PU患者的研究发现，Hp检出率分别为72%和55%；高龄、目前吸烟以及Hp是所有PU患者的独立危险因素；而NSAIDs的使用仅是症状性PU的独立危险因素[11]。来自日本的一项针对200例急性PU患者的研究表明，低剂量阿司匹林的使用会导致患者上消化道症状评分明显降低，阿司匹林使用组的生活质量评分显著低于未使用组[(42.1±9.9)分比(47.6±7.6)分][12]。瑞士的一项病例对照研究评估了糖皮质激素在PU出血中的作用。该研究认为，同时使用过糖皮质激素和NSAIDs的患者出血的发生率是未使用上述药物者的5倍[13]。尽管单独使用NSAIDs的患者PU的出血风险增加了3倍，但仅使用糖皮质激素的患者PU的出血风险仅轻度增加。因此，不管NSAIDs单独应用还是与糖皮质激素连用，患者PU出血风险均显著增加[13]。此外，免疫抑制剂可能也会增加PU患者的出血风险，来在日本的回顾性研究分析了PU出血与NSAIDs、糖皮质激素以及免疫抑制剂之间的关系，Logistic回归分析显示，导致PU患者出血的因素中免疫抑制剂的OR为5.83，高于NSAIDs的4.77[14]。

综上，尽管Hp是导致胃溃疡的主要原因，但NSAIDs药物导致的胃溃疡和相关出血也不容忽视，尤其对于无症状性溃疡患者更应重视药物相关的胃溃疡。对于长期使用NSAIDs的患者，使用糖皮质激素和免疫抑制剂时应注意评估胃溃疡的发生风险，尤其对于老年患者更应谨慎应用。

2 Hp与消化不良的关系

近年来，关于Hp与消化不良的关系及消化不良患者根治Hp后获益的研究也取得了一定的进展。

2.1流行病学 随着人们对Hp重视程度的增加和认识的进步，Hp感染率在消化不良人群中出现下降趋势。非洲的一项研究发现，首次就诊的消化不良患者上腹不适、早饱、嗳气与Hp感染密切相关，其中Hp感染、使用NSAIDs药物与消化不良直接相关，该研究认为每周食用至少一次水果或蔬菜，每天饮用2杯以上的茶水可以减少消化不良的发生[15]。印度的一项研究纳入了1 000例有消化不良症状的患者，经快速尿素酶试验检测发现，Hp阳性患者共419例，其中男性Hp的阳性率为45.7%(317/693)，女性为33.2%(102/307)，男性人群更易感Hp[16]。欧洲的一项研究表明，消化不良患者中13C-尿素呼气试验检出的Hp感染率为35.8%(53/148)，且Hp感染与年龄、性别或体质指数(body mass index,BMI)无关[17]。尽管这项研究中Hp在消化不良人群中的检出率较高，但与之前同地区的研究相比Hp感染率明显下降[16]。

Rejchrt等[18]进行的一项研究比较了1 836例消化不良患者Hp的感染情况，结果发现，尽管Hp的感染率出现了降低，但与之相关的危险因素并无显著变化。在50岁及以上人群中症状型消化不良的发生率较无症状型更为常见(P<0.001)，而在年轻患者中则正好相反[18]。尽管在成人中使用抗生素与消化不良的患病率增加相关(OR=2.63)，但该研究未发现消化不良与Hp感染、吸烟、BMI或血压等相关[18]。在尼日利亚，消化不良患者胃黏膜活检Hp的检出率约为38.5%，但与该国整体Hp感染率相比仍相对较低[19]。在特殊人群中则可能得到相反的结论。在90例有消化不良症状的肾移植患者中，78例(86.6%)存在非Hp相关性胃炎，35例(38.9%)患有十二指肠炎，仅29例(32.2%)存在Hp感染[20]。在这种情况下，Hp可能对消化不良的影响较小。当然这项研究的病例数相对较少，仍需要进行大样本的研究以验证结论。

Ghrelin是一种作用于下丘脑脑细胞的肽类激素，可增加人体饥饿感，促进胃酸分泌，增加胃肠动力。Obestatin是一种与生长素释放肽作用相反的激素，也被称为肥胖抑制素。一项对老年功能性消化不良人群的研究发现，血浆Ghrelin和Obestatin的水平尽管与Hp感染无太大关系，但已有肠上皮化生的患者血浆Ghrelin的水平及Ghrelin/Obestatin(G/O)比值较无肠化生者显著降低[21]。这些研究指标可能为今后功能性消化不良的监测、治疗提供新的监测思路。

2.2治疗研究进展 研究证实，10～14 d的Hp药物根治方案较7 d更有效[22]。尽管国外研究认为，使用含甲硝唑的Hp根治方案，患者消化不良症状的改善效果优于使用含克拉霉素治疗方案的患者[23]，但由于我国甲硝唑的耐药率为40%～70%[24]，因而可能并不适用于我国。也有研究认为，排除肠易激综合征后根除Hp可能对消化不良患者的症状改善不明确[25]，这可能与消化不良患者存在肠道菌群失调有关[26]。

欧洲一项为期13年，比较40～65岁消化不良患者的研究发现，筛查并根治Hp组中，Hp的阳性率为17.5%(1 007/5 749)；无论是否进行了Hp根除治疗，两组患者消化不良的情况均得到改善；两组患者PU的发病情况、治疗费用、生活质量均无明显差异[9]。该研究也支持Hp感染与消化不良可能并无直接关系的结论。相同的结论也在其他研究中得到了证实。日本的一项研究招募了3 005例健康查体中胃镜阴性的受试者，并对其进行反流症状和酸相关消化不良的调查问卷，结果发现，胃镜阴性者中Hp的感染率为29.8%，此外Hp根除与上消化道症状改善和生活质量提高无关[27]。而Taguchi等[28]的研究则认为，根治Hp可明显改善上腹部消化不良症状患者的生活质量，尤其是Hp根除前生活质量较差者生活质量改善得更为明显。Yamada等[29]的研究也得到了相似的结论，其研究了650例慢性萎缩性胃炎和存在消化不良的有消化道症状的患者发现，根治Hp后患者较高生活质量至少可以维持1年以上。但上述3个研究均来自日本，具有一定的地区和人种局限性。印度一项招募120例消化不良患者的研究发现，Hp的感染率为55%，当患者存在压力、焦虑、抑郁及Hp感染任何一个时，对其进行针对性干预均可使其生活质量在3个月内获益[30]。

由上可见，Hp感染与消化不良的关系仍存在争议，导致这些差异的原因可能来源于纳入排除标准的差异、研究周期以及人种、地域的差别。相对来讲国内仍缺少关于Hp感染与消化不良的大型多中心前瞻性研究，这也是今后研究的一个方向。

2.3胃肠道菌群的作用 胃肠道菌群在胃肠道中的作用也是近年来研究的热门，而肠道菌群失调可能是导致Hp感染患者发生溃疡或胃癌的原因之一[31]。对Hp阳性消化不良患者胃内菌群的分析发现，消化不良患者中葡萄球菌和乳杆菌的丰度显著升高；而在非消化不良患者中，链球菌、假单胞菌、大肠埃希菌以及肺炎克雷伯菌相对优势[32]。日本对符合罗马Ⅲ标准的功能性消化不良患者胃液内菌群的研究也得出类似结论[33]。研究发现，功能性消化不良患者胃液内拟杆菌的丰度远多于变形菌，而乳酸菌的丰度明显减少。使用益生菌菌株LG21治疗后，患者胃液内菌群组成转化为对照组状态[33]。综上推断，包括胆汁酸和肠道细菌在内的小肠内容物反流进入胃后，可能会导致胃内菌群变化，进而参与并成为消化不良的病理生理学基础。尽管目前的研究表明，益生菌可通过调节胃内微生物菌群的方式治疗功能性消化不良，不同症状患者的胃内菌群存在一定差异，但关于菌群差异与Hp感染与患者消化不良的发生、发展和预后的关系仍需要进行大样本研究。

3 Hp与GERD的关系

国际上最新数据及马斯特里赫特共识均未提到根除Hp可能导致或加重GERD的观点。通过回顾Hp和GERD的文献发现，Hp与糜烂性反流病(erosivereflux disease,ERD)或GERD存在负相关[34-36]。

尽管根除Hp后可能改善GERD的症状，但缺乏长期研究验证。亚洲的一项研究发现，ERD患者Hp的感染率(63.6%，42/66)低于十二指肠溃疡(100%，10/10)、胃溃疡(90.5%，19/21)和萎缩性胃炎(76.9%，20/26)患者[35]。日本一项关于反流性食管炎与Hp感染的患病率和危险因素的调查发现，反流性食管炎患者Hp阴性率较高，为92.1%(512/550)，550例健康志愿者尿液中Hp免疫球蛋白G抗体的阳性率为8.2%，反流性食管炎胃镜检出率为6.9%，反流性食管炎的危险因素为男性、肥胖(BMI≥25 kg/m2)，并无Hp感染[36]。一项比较了1 496例韩国人和1 496例俄罗斯高加索人的研究发现，高加索人ERD的患病率为20.2%，显著高于韩国人为9.8%(P<0.001)；除男性和BMI外，白种人也是ERD的危险因素，但在Hp阳性及萎缩性胃炎人群中ERD的发生率较低[37]。但来自韩国的另外一项包括11 690例受试者的研究表明，反流性食管炎与饮食无关，而与男性、非Hp感染、裂孔疝、高BMI以及总能量摄入有关[38]。该研究认为Hp感染可能会减少ERD的发生[38]。尽管该研究的样本量较大，但仅局限在黄种人的基础上得出，由于研究方法只调查了研究对象3 d的膳食情况，得出的包括反流性食管炎与膳食关系不大的结论可能存在一定偏倚。因此，对于Hp感染是否真的会降低GERD的发生仍需要进一步探讨。

欧洲一项关于喉咽反流病的研究使用组织化学和快速尿素酶试验分析Hp的感染情况发现，喉咽反流病患者Hp感染率(56.5%，35/62)显著高于对照组(31.4%，11/35)，且Hp感染与喉咽反流相关的声带水肿、弥漫性喉水肿以及后连合肥大存在相关性[39]。由此可见，Hp感染可能不仅与GERD相关，也可能与喉咽反流病存在一定关系。

4 小 结

既往认为Hp感染与上消化道的多种非恶性疾病存在一定关系，但近年来的研究提示，Hp感染与胃溃疡、功能性消化不良、GERD的流行病学改变，Hp感染根治后上消化道非恶性疾病症状的改善、生活质量提高等存在一定的关系。但Hp感染在上消化道非恶性疾病中的作用仍存在争议，如对功能性消化不良发生机制的影响、与胃肠道菌群的关系以及对GERD的作用等仍需要进一步明确，这也是今后研究的重点。目前国内在该领域仍缺乏质量较高的研究，数据更多来自国外。

总之，关于Hp与上消化道非恶性疾病的讨论不应妨碍Hp感染者的治疗。由于Hp与胃癌的关系已经被证实，因此临床上对于Hp阳性患者应该积极治疗，减少Hp对机体损伤，并降低其致癌风险。