金纳多注射液联合rt-PA静脉溶栓对急性脑梗死患者神经功能缺损及血清因子的影响

辛 佳,赵喜庆,张 利,孙明阳,石文建

(唐山市人民医院神经外科，河北 唐山 063000)

急性脑梗死是缺血性脑卒中的常见类型，因脑供血不足或障碍，造成脑组织缺血、缺氧性坏死，伴神经功能缺损[1]。脑梗死占全部脑血管疾病的70%，平均病死率为10%～15%，具较高的复发率及病死率[2]。目前临床根据急性脑梗死发病情况采取针对性治疗，旨在最短时间内溶解血栓，促进梗死区域血流恢复，纠正不可逆性损伤[3]。静脉溶栓是目前公认为治疗急性脑梗死的有效措施，尤其是静脉溶栓重组组织型纤溶酶原激活物(recombinant human tissue type plasminogen activator，rt-PA)，其作为首选方法效果显著，但存在治疗时间限制问题[4-5]。有研究指出：静脉溶栓3 h内显著效果，缺血6 h后治疗效果欠佳[6]。金纳多注射液具有显著改善脑微循环、保护心脏的作用，被广泛用于心脑血管病的治疗。但临床关于金纳多注射液联合rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死方面的研究较少，明确其临床应用效果成为当前临床研究的主要内容。本研究主要分析金纳多注射液联合rt-PA静脉溶栓对急性脑梗死患者神经功能缺损及血清因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年1月至2019年3月唐山市人民医院神经外科收治的76例急性脑梗死患者为研究对象，入组患者经临床表现、头颅CT等综合检查均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[7]中急性脑梗死诊断标准。上述患者根据治疗方法不同分为对照组和观察组，各38例。对照组男24例、女14例，年龄40～72岁，平均(59±6)岁；发病到溶栓治疗时间30 min至5 h，平均(3.05±0.92) h；基础病症：高血压17例，糖尿病15例，冠心病6例。观察组男25例、女13例，年龄40～75岁，平均(60±6)岁；发病到溶栓治疗时间30 min至5 h，平均(3.10±0.95) h；基础病症：高血压18例，糖尿病12例，冠心病8例。两组患者性别、年龄等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究方案获得唐山市人民医院医学伦理委员会审批，患者均签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：①入组患者未合并意识障碍、全身感染；②患者发病时间均在4.5 h内；③无早期大面积脑梗死影像学表现。排除标准：①短暂性脑缺血发作、脑出血者；②头颅CT检查发现出血、水肿、占位、肿瘤等病症；③手术或创伤史，近期有动脉穿刺病史；④使用抗凝药、卒中发病前48 h使用肝素；⑤凝血异常、肝肾障碍者。

1.3治疗方法 两组患者入院后接受常规血管扩张药物、抗凝剂以及维生素等治疗及时控制基础病症，进行降压、降糖、强心等处理，其中静脉滴注能量制剂，每日1次，并结合复方丹参注射液(正大青春宝药业有限公司生产，批号：20140812)治疗，每日1次，每次注射剂量20 mL+0.9%氯化钠溶液250 mL，静脉滴注。对照组给予rt-PA静脉溶栓，取注射用阿替普酶(德国 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG生产，批号20150605)0.9 mg/kg，最大剂量不得超过90 mg，先将总剂量10%静脉推入，剩余90%剂量在1 h内静脉滴注。观察组在对照组的基础联合rt-PA静脉溶栓治疗，金纳多注射液(中国台湾济生化学制药厂股份有限公司生产，批号20170504)70 mg+0.9%氯化钠溶液250 mL，静脉滴注，每日3次。两组患者均连续治疗2周。

1.4观察指标 ①运用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)[8]评价患者神经功能缺损程度，该量表标准分计0～45分，分为无、轻度缺损、中度缺损及重度缺损4个等级，分别对应0分、1～15分、16～30分及31～45分，评分越高，缺损程度越高。②采用改良RANKIN量表(improved RANKIN scale，mRS)[9]评价患者预后，该量表总计6分，0～1分：预后良好，无神经运动缺失或存在轻微神经功能缺失，但可完成日常活动；2～4分：预后一般，存在神经运动缺失，日常生活受限；5分：预后差，长期卧床，神经功能重度缺损，日常生活无法自理，需依赖他人帮助完成；6分：死亡。③血清炎症因子：抽取外周静脉血3 mL，采用酶联免疫吸附法检测高敏C反应蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)；④血液流变学指标：于治疗前及治疗后采集外周静脉血4 mL，于-80 ℃环境内保存备检。HF-5000型血液流变仪(南昌高腾科技有限公司生产)检测血浆黏度、纤维蛋白原、血细胞比容。

1.5疗效判断标准 基本痊愈：NIHSS评分下降超过90%；显著改善：NIHSS评分下降46%～89%；改善：NISS评分下降18%～45%；无效：NIHSS评分下降不足18%或明显升高。总有效率=(基本痊愈例数+显著改善例数+改善例数)总例数/×100%[10]。

2 结 果

2.1两组患者的临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组[78.95%(30/38)比55.26%(21/38)](χ2=5.638，P=0.014)，观察组临床疗效优于对照组(Z=4.830,P=0.028)，见表1。

表1 两组急性脑梗死患者临床疗效比较 (例)

对照组：采用静脉溶栓治疗；观察组：在对照组的基础上联合rt-PA静脉溶栓治疗

2.2两组患者治疗前后神经功能变化 治疗前两组患者NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者NIHSS评分低于治疗前，观察组低于对照组(P<0.05)，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，时点间、组间和时点间交互作用比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组急性脑梗死患者治疗前后NIHSS评分变化 (分，

NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；对照组：采用静脉溶栓治疗；观察组：在对照组的基础上联合rt-PA静脉溶栓治疗

2.3两组患者治疗前后mRS评分比较 治疗前两组mRS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组mRS评分低于治疗前，观察组低于对照组(P<0.05)，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，时点间、组间和时点间交互作用比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组急性脑梗死患者治疗前后mRS评分比较 (分,

mRS：改良RANKIN量表；对照组：采用静脉溶栓治疗；观察组：在对照组的基础上联合rt-PA静脉溶栓治疗

2.4两组患者治疗后前后血清炎症因子比较 治疗前两组患者hs-CRP、TNF-α及IL-8比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者hs-CRP、TNF-α及IL-8均低于治疗前，观察组低于对照组(P<0.05)，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，时点间、组间和时点间交互作用比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5两组患者治疗前后血液流变学指标比较 治疗前两组患者血浆黏度、纤维蛋白原、血细胞比容比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组血浆黏度、纤维蛋白原、血细胞比容均低于治疗前，观察组低于对照组(P<0.05)，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，时点间、组间和时点间交互作用比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

3 讨 论

急性脑梗死是缺血性脑血管病的常见类型，降低病死率、改善行为学是当前治疗的目的。急性脑梗死治疗期间对时间窗有一定限制，治疗时间越早，脑缺血改善程度越高，并能减轻脑缺血再灌注损伤。临床治疗急性脑梗死时，以静脉溶栓为主要手段，根据脑组织中心坏死区域缺血半暗带为治疗基础，溶栓恢复梗死区血管再通，缩小缺血半暗带，避免区域内脑细胞坏死，在短时间内纠正患者临床症状[11]。rt-PA静脉溶栓治疗高龄脑梗死患者安全性较高，李颖等[12]对高龄脑梗死患者采取rt-PA静脉溶栓治疗，结果患者神经功能、预后均明显改善，且年龄>80岁脑梗死患者主要终点事件获益，存活并能独立生存，无明显不良反应。因此，rt-PA静脉溶栓治疗具有较高的经济效益及社会效益，值得临床进一步研究。

本研究中rt-PA静脉溶栓药物为阿替普酶，属于血栓溶解药，由血管内皮细胞生成糖蛋白，刺激纤溶酶原降解纤维蛋白，通过结合纤维蛋白，促进纤维蛋白结合的纤溶酶原活性，转化为纤溶酶，增强纤溶酶原作用[13]。研究发现，rt-PA静脉溶栓联合用药有利于提高治疗效果，改善预后[14]。兰荣和田文生[15]研究提出，依达拉奉与rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死可改善患者的NIHSS评分、日常生活能力指数。刘美玲[16]采用静脉溶栓后人尿激肽原酶联合依达拉奉治疗急性脑梗死，结果显示，溶栓后联合药物治疗改善患者日常生活能力的效果更为确切。本研究中，观察组总有效率高于对照组，观察组治疗后NIHSS、mRS评分低于对照组(P<0.05)。表明急性脑梗死患者接受rt-PA静脉溶栓联合金纳多注射液治疗可纠正患者神经功能缺损程度，改善预后，使患者获得良好的临床收益。

急性脑梗死患者多伴血清炎症因子升高现象，TNF-α表达升高，促进兴奋性氨基酸、一氧化氮释放，氧自由基大量产生，进而加重神经毒性或机体组织氧化损伤；同时可促进急性期反应蛋白的合成，使炎性细胞向神经组织移动，并造成黏附因子表达增加，加重机体急性炎症反应。IL-8是由巨噬细胞、上皮细胞等分泌的细胞因子，具有调控炎症反应的作用，参与急性脑梗死的病理过程。hs-CRP是机体在受到急性损伤后主要监测指标，可激活补体，释放大量炎症介质，促进黏附因子释放及血管炎症反应[16]。本研究中，观察组治疗后血清炎症因子指标低于对照组(P<0.05)。说明rt-PA静脉溶栓联合金纳多注射液能减轻机体炎症反应，对改善预后起积极促进作用。

组别例数hs-CRP(mg/L)治疗前治疗后TNF-α(μg/L)治疗前治疗后IL-8(ng/L)治疗前治疗后对照组3817.08±2.9010.15±2.4537.84±3.1610.56±3.1848.92±5.4512.86±4.16观察组3817.12±2.957.12±2.4138.05±3.156.98±2.7549.45±5.4115.52±3.15 组间F=1.435 P=0.057F=1.249 P=0.062F=1.038 P=0.075 时间点F=7.526 P=0.001F=7.821 P=0.001F=5.639 P=0.005 组间·时间点F=11.246 P<0.001F=12.861 P<0.001F=11.245 P<0.001

hs-CRP：高敏C反应蛋白；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL-8：白细胞介素-8；对照组：采用静脉溶栓治疗；观察组：在对照组的基础上联合rt-PA静脉溶栓治疗

组别例数血浆黏度(mPa·s)治疗前治疗后血细胞比容(%)治疗前治疗后纤维蛋白原(g/L)治疗前治疗后对照组382.12±0.321.82±0.1850.96±4.3242.08±4.925.58±0.454.20±0.38观察组382.15±0.301.18±0.1551.05±4.3630.18±3.955.61±0.483.19±0.35 组间F=0.833 P=0.158F=1.026 P=0.064F=0.823 P=1.246 时间点F=5.438 P=0.003F=6.159 P=0.002F=7.529 P=0.001 组间·时间点F=12.863 P<0.001F=5.863 P=0.003F=6.821 P=0.002

对照组：采用静脉溶栓治疗；观察组：在对照组的基础上联合rt-PA静脉溶栓治疗

血浆纤维蛋白原表达增加以及血小板黏附、聚集是致血液黏稠度增高的主要原因，也是致脑梗死的主要危险因素。因此，降低血浆纤维蛋白原表达水平，维持血浆纤维蛋白原在低水平状态可抑制血栓形成，提高临床疗效；血浆黏度与全血黏度具较高的相关性，血浆黏度越高，全血黏度上升，进而增加血流阻力，使血流速度减慢或停滞，影响脑部血液供应；血细胞比容越高，红细胞数量越多，则会增加血液黏稠度及血液凝固性，促进动脉血栓形成，加剧血栓形成。本研究中两组治疗后血浆黏度、纤维蛋白原、血细胞比容较治疗前下降，观察组治疗后血浆黏度、纤维蛋白原、血细胞比容低于对照组。因此，rt-PA 静脉溶栓联合金纳多注射液能改善血液黏稠度，抑制血小板聚集、黏附。

因急性脑梗死发病机制与血液流变学异常关系密切，患者血管内皮细胞缺损，造成血小板黏附、血小板不断聚集，进而导致血栓形成及血流动力学异常。因此根据急性脑梗死发生机制，宜针对病因治疗。金纳多注射液属于银杏叶提取物，为第四代银杏叶提取物制剂，具有清除氧自由基、改善脑微循环等多种生物效应[17]。朱晓梅[18]对21例脑梗死患者采取金纳多注射液治疗，治疗后总有效率为95.23%，故金纳多注射液对脑缺血性疾病具有显著治疗效果。金纳多注射液的作用机制：①金纳多注射液可清除体内氧自由基，抑制细胞膜表面脂质过氧化反应，减轻氧自由基损伤脑组织；②金纳多注射液可促进邻苯二酚释放，生成大量前列环素等内皮舒张因子，舒张血管，维持静脉与动脉血管张力，降低全血黏度，促进血液循环，缓解脑供血不足现象；③金纳多注射液对脑细胞起到保护作用，预防脑细胞损伤[19-20]。

综上所述，金纳多注射液联合rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死可获得较高的临床收益，纠正神经功能缺损程度，减轻机体血清炎症反应。