子痫前期患者血清STOX1、sFlt-1与病情及妊娠结局的关系

（天津市南开医院 产科，天津 300100）

滋养细胞浸润子宫螺旋动脉过浅是子痫前期（Preeclampsia,PE）发病的关键原因[1-2]。STOX1是一种与绒毛外滋养细胞侵袭密切相关的母系印迹基因，可调节绒毛外滋养细胞侵袭[3]。Fms样酪氨酸激酶-1（fms-like tyrosine kinase-1,Flt-1）是一种促进新生血管形成的因子，可溶性Fms样酪氨酸激酶-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1,sFlt-1）是 Flt-1 的剪接形式，保留了配体结合区域，但不具有络氨酸激酶活性，可抑制胎盘血管生成[4]。本研究旨在探讨PE患者血清STOX1、sFlt-1与病情及妊娠结局的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月—2018年6月天津市南开医院收治的PE患者92例。其中50例轻度PE患者作为轻度PE组、42例重度PE患者作为重度PE组，另选取同期在本院进行产检的健康妊娠女性50例作为对照组。纳入标准：①PE患者均参考第8版《妇产科学》[5]关于轻度PE和重度PE的诊断标准进行诊断，对照组女性均无妊娠相关疾病；②研究对象均为自然受孕、单胎妊娠；③研究对象均在本院生产。排除标准：①合并有恶性肿瘤者；②合并有其他妊娠期疾病者；③患有肝炎、结核等传染病者；④合并免疫功能障碍、凝血功能障碍者；⑤有嗜烟、嗜酒等不良习惯者。各组研究对象的年龄、孕周及孕次比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。本研究已获得天津市南开医院伦理委员会批准，研究对象对本研究内容均知情同意。

表1 各组研究对象一般资料比较（±s）

表1 各组研究对象一般资料比较（±s）

组别 n 年龄/岁 BMI/（kg/m2） 孕周 孕次对照组50 27.68±4.54 23.82±2.67 32.98±3.02 1.31±0.36轻度PE组50 29.64±5.04 25.05±3.68 32.54±2.97 1.43±0.35重度PE组42 28.37±4.98 25.37±3.41 32.45±2.92 1.48±0.47 F值 1.819 3.051 0.435 2.330 P值 0.166 0.036 0.648 0.101

1.2 方法

采用水银血压计测量所有研究对象的舒张压和收缩压，计算平均动脉压，平均动脉压=（收缩压+2×舒张压）/3，收集研究对象的24 h尿液，采用双缩脲法测定24 h尿蛋白定量。抽取所有研究对象的空腹静脉血 5 ml，在室温下静置 1 h，以 3 000 r/min 离心10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清中的STOX1、sFlt-1水平，相关试剂盒购于武汉华美生物工程有限公司，检测步骤均遵循相关试剂盒说明书进行，并由高资历的检验医生进行操作。对所有研究对象进行随访，记录母亲及新生儿健康情况，若产妇出现胎儿死亡、羊水污染≥Ⅲ度、胎儿宫内窘迫、HELLP综合征、胎盘早剥、子痫、心衰及肺水肿，则认为存在不良妊娠结局。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用方差分析，进一步两两比较用LSD-t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验，进一步两两比较用χ2分割法，相关分析用Pearson法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组平均动脉压、24 h 尿蛋白定量及血清STOX1和sFlt-1水平比较

各组平均动脉压、24 h尿蛋白定量及血清STOX1和sFlt-1水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；重度PE组和轻度PE组均高于对照组（P＜0.05），重度PE组高于轻度PE组（P＜0.05）。见表2。

2.2 各组妊娠结局比较

92例PE患者中有27例存在不良妊娠结局。各组胎儿死亡、羊水污染≥Ⅲ度、胎儿宫内窘迫、HELLP综合征、胎盘早剥、子痫、心衰及肺水肿发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；重度PE组均高于对照组和轻度PE组（P＜0.05）。见表3。

表2 各组平均动脉压、24 h 尿蛋白定量及血清 STOX1 和sFlt-1 水平比较（±s）

表2 各组平均动脉压、24 h 尿蛋白定量及血清 STOX1 和sFlt-1 水平比较（±s）

注：①与对照组比较，P ＜0.05；②与轻度PE组比较，P ＜0.05。

组别 n 平均动脉压/mmHg 24 h尿蛋白定量/g STOX1/（pg/ml） sFlt-1/（ng/L）对照组50 94.35±3.98 0.11±0.02 41.65±5.24 205.65±73.52轻度PE组50 106.38±6.37① 1.26±0.32① 57.63±6.25① 645.38±156.34①重度PE组42 114.87±8.64①② 4.86±1.23①② 65.89±7.58①② 842.15±195.48①②F值 117.414 568.526 175.685 228.703 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 各组妊娠结局比较 例（%）

2.3 PE 患者血清 STOX1、sFlt-1 水平与平均动脉压、24 h尿蛋白定量的相关性

经Pearson分析显示，轻度PE组、重度PE组的血清STOX1、sFlt-1水平与平均动脉压、24 h尿蛋白定量均呈正相关（P＜0.05）。见表4。

2.4 PE 患者不良妊娠结局的单因素分析

单因素分析显示，不同平均动脉压、24 h尿蛋白定量、STOX1及sFlt-1的不良妊娠结局发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表4 PE患者血清STOX1、sFlt-1水平与平均动脉压、24 h尿蛋白定量的相关性分析

表5 PE 患者不良妊娠结局的单因素分析 例（%）

3 讨论

PE是妊娠期高血压疾病中的一种，是导致孕妇和围产儿死亡的重要原因之一，邹郁松等[6]对7 794例高危及危重孕产妇所患的危重疾病进行统计分析，结果显示重度PE和/或子痫排在第1位，占比为59.25%，由此可见PE已成为威胁孕产妇生命健康的重要疾病。目前PE的具体发病机制尚无统一定论，两阶段学说是学术界普遍认可的理论，该理论认为PE的发病可分为两个阶段，第一阶段为滋养层细胞浸润能力下降，导致螺旋动脉重铸障碍，使得胎盘出现缺血、缺氧现象，进而释放大量的胎盘因子；第二阶段为胎盘因子进入母体血液循环，激活炎症和氧化应激反应，对血管内皮细胞造成损伤，引起血管内皮细胞功能障碍，进而引发一系列的病变[7-8]。从两阶段学说可以看出，滋养细胞浸润子宫螺旋动脉过浅是PE的重要病理基础。

PE与遗传因素密切相关，10q22是与PE密切相关的易感位点，STOX1是位于人类染色体10q22区的母系印迹基因，具有调节绒毛外滋养细胞侵袭的功能[9]。本研究结果显示，STOX1在PE患者血清中水平较高，且与患者的平均动脉压、24 h尿蛋白定量及病情严重程度有关。STOX1可上调毛外滋养细胞中的ɑ-T-连环蛋白的表达，降低绒毛外滋养细胞的侵袭能力，此外STOX1还可激活磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B信号通路，导致绒毛外滋养细胞再次进入核内周期，使得细胞只进行DNA复制，而不发生胞质分裂，进一步导致绒毛外滋养细胞的侵袭性降低[10-11]。赵鸽等[12]研究显示，STOX1在PE患者胎盘中呈高表达。DORIDOT等[13]研究证实，过表达的STOX1可导致PE小鼠血管内皮功能障碍。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、胎盘生长因子均是常见的促血管生成因子，可增强滋养细胞的浸润能力和迁移能力，参与了子宫螺旋动脉重铸[14-15]。

sFlt-1是一种抑制血管生成因子，在妊娠过程中，sFlt-1由滋养细胞产生，可抑制胎盘血管生成[16]。本研究结果显示，sFlt-1在PE患者血清中水平较高，且与患者的平均动脉压、24 h尿蛋白定量、病情严重程度有关。sFlt-1是VEGF、胎盘生长因子的天然拮抗剂，其与VEGF、胎盘生长因子具有高亲和力，可与胎盘生长因子、VEGF结合，但由于sFlt-1不具有络氨酸激酶活性，因此在结合后会导致胎盘生长因子、VEGF的生物学功能受到明显的抑制，进而抑制血管生成、降低滋养细胞的浸润能力和迁移能力[17-18]。ZEISLER等[19]研究显示，sFlt-1/胎盘生长因子比值可用于PE的预测。而郭雪晶等[20]研究发现，sFlt-1与螺旋动脉重铸障碍密切相关。

由此可见，STOX1、sFlt-1在PE的发生、发展中起到了重要的作用，而STOX1、sFlt-1可能是通过参与PE的疾病进展来影响平均动脉压和24 h尿蛋白定量的水平。此外，本研究还显示，STOX1、sFlt-1与PE患者不良妊娠结局有关，这可能是由于高水平的STOX1、sFlt-1可严重影响滋养细胞的侵袭，导致螺旋动脉重铸障碍，加重PE患者的病情，进而导致不良妊娠结局。

综上所述，PE患者血清STOX1、sFlt-1水平较高，其水平与患者的病情和不良妊娠结局密切相关，临床可通过检测PE患者血清中的STOX1、sFlt-1的水平来辅助评估患者的病情，预测患者的妊娠结局。