急诊经皮冠状动脉介入术治疗的急性心肌梗死患者围术期联合使用替罗非班、阿司匹林和氯吡格雷的疗效和安全性

许晴鹤 周炳凤 徐少东 郑建发

(安徽医科大学第三附属医院暨合肥市滨湖医院心血管内科，合肥市 230000，电子邮箱：454317011@qq.com)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是心肌急性缺血所致的一类心脏急危重症，经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)是其首选治疗方法，治疗的关键是快速开通梗死的冠状动脉、恢复血供、尽早恢复心肌的有效灌注。此外，快速有效的抗血小板聚集治疗也是治疗成败的关键。PCI前使用阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板聚集治疗起效较慢，术中、术后常出现冠状动脉无复流或慢复流的现象，且存有微循环障碍等不足[1]。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班是目前抗血小板聚集药效最强的药物之一，起效快速，可外周静脉及冠状动脉内直接使用，并且其半衰期较短，停用后可快速代谢，安全性较高[2]。本研究探讨在行急诊PCI的AMI患者中，围术期联合使用替罗非班、阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集治疗的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年1月至2018年10月于合肥市滨湖医院行急诊PCI的90例AMI患者为研究对象，年龄(63.67±11.45)岁。纳入标准：符合《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》中的AMI诊断标准[3]，即有缺血性胸痛临床表现，同时满足典型AMI心电图改变或心肌坏死标记物升高，并经冠状动脉造影明确证实。排除标准：(1)经过药物溶栓治疗后的患者；(2)纳入研究前两周内使用过替罗非班的患者；(3)发病超过12 h的患者；(4)对本研究所用相关药物过敏的患者；(5)有相关血液疾病、凝血功能障碍的患者。按随机数字表法将患者分为观察组50例和对照组40例。两组患者的基线资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究由本院医学伦理委员会批准通过。

表1 两组患者基线资料比较

注：吸烟定义为每天吸烟超过20支，烟龄>5年。糖尿病定义为患者空腹血糖≥7.0 mmol/L,口服葡萄糖耐量实验或随机血糖≥11.1 mmol/L,或既往明确诊断糖尿病，现服用降糖药物和(或)胰岛素替代治疗。高血压定义为患者入院后测收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，或既往明确诊断为高血压病，现服用降压药物的患者。肾功能不全定义为肾小球滤过率<60 mL/min[4]。高血脂根据我院实验室检查标准，定义为总胆固醇>5.80 mmol/L、三酰甘油>2.30 mmol/L或混合性血脂升高。

1.2 相关分级标准 根据冠状动脉造影结果，心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级分为4级[5]。TIMI心肌灌注(TIMI myocardial perfusion，TMP)分级是根据心肌灌注显影情况及排空速度进行分级[6]。见表2。

表2 TIMI血流分级和TMP分级标准

1.3 方法 两组患者入院后均立即给予氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司，规格75 mg/片，国药准字：H20120035)300 mg咀嚼顿服，阿司匹林肠溶片(拜耳公司，规格100 mg/片，国药准字：J20130078)300 mg咀嚼顿服；并于入院当天行急诊冠状动脉造影检查及PCI治疗；入院第2天起给予口服氯吡格雷(75 mg/次、1次/d)，阿司匹林肠溶片(100 mg/次、1次/d)。此外，观察组入院时同时给予替罗非班(鲁南贝特制药有限公司，规格12.5 mg：50 mL/瓶；国药准字：H20090328)10 μg/kg静脉推注，起始剂量推注完成后，继续以0.15 μg/(kg·min)的速率维持静脉泵入，术中根据冠状动脉血流灌注情况，必要时可予替罗非班10 μg/kg于梗死相关冠状动脉内直接注入，术后持续静脉泵入给药24～36 h后停药。围术期密切关注患者出血相关并发症，如有颅内、消化道及泌尿系统出血表现则停用。术后患者长期服用阿司匹林肠溶片100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，至少1年。

1.4 观察指标 (1)PCI后立即进行冠状动脉造影，评估患者梗死冠状动脉TIMI血流分级、TMP分级。(2)分别于围术期及术后半年行心脏彩超检查，测量患者左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)。(3)检测患者术前及术后24 h血小板相关指标水平。使用乙二胺四乙酸抗凝管采集静脉血2 mL，采用迈瑞BC-6800型五分类血液细胞分析仪检测血小板计数、血小板压积(plateletcrit,PCT)、血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)、血小板平均体积(mean platelet volume，MPV)。(4)记录患者围术期心血管不良事件及出血相关不良事件的发生情况。

1.5 统计学分析 应用SPSS 21.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数或率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者PCI后TIMI血流分级和TMP分级比较 PCI后，两组患者TMP分级、TIMI血流分级比较，差异具有统计学意义(u=2.329，P=0.020；u=1.962，P=0.048)，其中观察组TIMI血流分级Ⅲ级、TMP分级Ⅲ级的患者比例均高于对照组(均P<0.05)，见表3。

表3 两组患者PCI后TIMI血流分级和TMP分级比较[n(%)]

2.2 两组患者LVEF及LVEDD比较 两组患者围术期LVEF、LVEDD比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；术后半年两组LVEF及LVEDD较围术期改善(均P<0.05)，且观察组LVEF高于对照组，LVEDD低于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者LVEF及LVEDD比较(x±s)

2.3 两组患者PCI前后血小板相关指标比较 PCI前两组患者血小板计数、PCT、MPV、PDW差异无统计学意义(P>0.05)。PCI后两组MPV、PDW均较术前下降，且观察组低于对照组(均P<0.05)，而两组血小板计数、PCT与术前比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表5。

表5 两组患者PCI手术前后血小板相关指标比较(x±s)

组别nMPV(fL)术前术后t值P值PDW(%)术前术后t值P值观察组5012.75±2.129.81±2.236.756<0.00118.12±2.2715.97±1.395.712<0.001对照组4012.87±2.0511.74±2.312.314 0.02318.80±1.9917.11±1.174.630<0.001 t值0.271 4.0151.491 4.143P值0.787<0.0010.140<0.001

2.4 两组患者围术期心血管不良事件及出血相关不良事件的发生情况 围术期，观察组出现心力衰竭1例，室颤1例，心肌梗死后心绞痛1例，心血管不良事件发生率为6.00%(3/50)；对照组出现心力衰竭2例，室颤2例，室上性心动过速1例，心肌梗死后心绞痛2例，心血管不良事件发生率为17.50%(7/40)。观察组心血管不良事件发生率低于对照组(χ2=3.872，P=0.049)。围术期，观察组出现血小板计数降低50% 2例，牙龈出血3例，消化道出血1例，大便潜血3例，出血相关不良事件发生率为18.00%(9/50)；对照组患者出现血小板计数降低50% 1例，牙龈出血2例，皮肤瘀斑2例，大便潜血2例，出血相关不良事件发生率为17.50%(7/40)。两组围术期出血相关不良事件发生率差异无统计学意义(χ2=0.004，P=0.951)。

3 讨 论

近年来，我国冠心病的发病率呈逐年升高的趋势，其中AMI对人类生命健康造成严重威胁[7]。AMI患者梗死相关血管内有急性血栓形成，部分血栓脱落可以引起血管远端栓塞痉挛，导致慢血流和无复流等情况发生[8]。急诊PCI作为一种治疗AMI的有效手段越来越受到重视，但过度激活的血小板可导致PCI后支架内血栓形成，减少心肌血流灌注[9]。积极有效的抗血小板聚集治疗，能明显提高急诊PCI的治疗效果[10]。传统的抗血小板聚集药物包括阿司匹林、氯吡格雷等，但其仅能起到抑制血小板部分相关酶及受体的作用，而对PCI后患者的血液灌注无明显改善作用[11]。另外，急诊PCI前准备时间较短，要求抗血小板聚集药物能在短时间内达到充分抗血小板聚集的作用。替罗非班是非肽类血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，能够充分阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，选择性高，起效时间快，半衰期仅为2～2.5 h，具有快速抑制血小板聚集与血栓形成的作用[12]，静脉注射5 min后对血小板的抑制率约为94%[13]，相对于传统抗血小板聚集药物，其在急诊PCI中具有明显优势。

近年来研究证实，替罗非班应用于行PCI治疗的AMI患者具有良好的安全性及临床疗效[14]。应用替罗非班可显著降低AMI患者急诊PCI后1月内及半年后的死亡率，以及再发心肌梗死风险，进一步提高PCI的心肌灌注效果[15]。本研究结果显示，PCI术后观察组TIMI血流分级Ⅲ级、TMP分级Ⅲ级的患者比例均高于对照组(P<0.05)，提示观察组的冠状动脉血流灌注及心肌充盈排空优于对照组。有研究证实，术中经冠状动脉直接给予替罗非班能够更快地于血栓形成处达到更好的药物浓度，从而发挥药物作用，强化治疗效果[16]。

替罗非班能够有效地减少心肌损伤，改善受损心肌细胞再灌注，对心功能有明显的改善作用[17]。本研究结果显示，术后半年两组LVEF和LVEDD较围术期有明显改善(P<0.05)，且观察组LVEF高于对照组，LVEDD低于对照组(P<0.05)。可见，PCI后观察组心功能优于对照组，而这主要由于替罗非班能够竞争性地与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，具有更强的血栓抑制作用，防止术后继发冠状动脉血栓栓塞，改善冠状动脉血流灌注及心肌微循环障碍，从而更好地促进患者心功能恢复[18]。此外，围术期观察组心血管不良事件发生率低于对照组(P<0.05)，这是因为替罗非班可以有效地减轻梗死冠状动脉的血栓负荷，促进闭塞冠状动脉的血流恢复，从而改善心肌再灌注。

AMI发作时冠状动脉内血栓形成，从而导致血小板大量消耗，进而反应性刺激骨髓巨核细胞产生新的血小板，此时标志血小板活化的MPV和PDW水平升高[19]。MPV代表新生血小板水平，反映骨髓中巨核细胞增生及血小板生成的情况，是反映血小板生成速度及血小板活化的有效指标，其水平升高提示患者处于血栓形成或形成前状态。PDW是指血小板体积大小的离散度，其水平升高说明患者发生血小板异常聚集现象，比MPV更能特异性地反映血小板活化[20]。血小板计数是反映血小板生成和衰亡的指标，PCT的变化一般与血小板计数变化一致。替罗非班可减少AMI患者血小板的破坏和体积较大血小板的产生，有利于维持血小板计数和PCT的稳定，从而预防血栓形成[21]。急性冠状动脉综合征患者在应用替罗非班后会发生出血并发症，但多见于肾功能不全患者及高龄患者[22]。本研究结果显示，两组PCI术后MPV、PDW均较术前下降(P<0.05)，且观察组MPV、PDW水平低于对照组(P<0.05)。但两组围术期出血相关不良事件发生率差异并无统计学意义(P>0.05)。这说明行急诊PCI的AMI患者围术期联合使用替罗非班、阿司匹林及氯吡格雷抗血小板聚集治疗，不仅能够充分抑制血小板活化及异常聚集，且不增加患者的出血风险。

综上所述，替罗非班联合阿司匹林、氯吡格雷可有效地改善行急诊PCI治疗的AMI患者的心肌灌注和心脏功能，降低心脏不良事件的发生率，且不增加出血相关并发症的发生。但本研究存在样本量小、随访时间较短等不足，有待于今后进一步完善。