特发性结节性肾小球硬化

徐 峰 张明超 曾彩虹

病例摘要

病史 60岁女性患者，因“发现蛋白尿1年余” 于2019-01-11入院。

患者2017年发现尿蛋白++，隐血阴性，血清肌酐(SCr)正常，外院行肾活检示“灶性慢性间质性肾炎、轻度系膜增生性糖尿病肾病”，曾予硫唑嘌呤治疗2个月后停用，后予间断中药治疗，尿蛋白下降，但未转阴。2018年4月开始出现双下肢瘀斑、水肿，当地医院查血小板(PLT)减少，最低至5×109/L，诊断为“免疫性血小板减少性紫癜”，予丙球冲击、甲泼尼龙40 mg/d及环孢素A 100 mg/d治疗，病情反复复发。调整为艾曲波帕及环孢素A 200 mg/d治疗，持续2月未再出现皮肤瘀斑。2018-12-18腹泻、感冒后出现牙龈出血，予输注血小板，间断甲泼尼龙静滴以及增加艾曲波帕剂量等治疗，患者血小板恢复正常。2019-01-10至国家肾脏病临床医学研究中心查尿蛋白定量3.56 g/24h，白细胞计数(WBC)14.68×109/L、血红蛋白(Hb)107 g/L、PLT 151×109/L，白蛋白(Alb)35.30 g/L，SCr 113 μmol/L，抗核抗体(ANA) 1∶ 512，抗双链脱氧核糖核酸抗体(A-dsDNA)正常，补体正常，血糖正常，为进一步诊治，收住入院。患者入院时精神尚可，体力正常，食欲正常，睡眠正常，因控制饮食，体重自70 kg降至62 kg，大便正常，近2月夜尿增多，约2～3次/晚。

既往史2001年发现“双侧股骨头坏死”，曾行介入治疗，2006年行双髋关节置换术，2007年发现干燥综合征，予白芍总苷、硫酸羟氯喹治疗；高血压2年，最高180/90 mmHg；曾因“阑尾炎”行阑尾切除术，自诉对花粉过敏，预防接种史不详。诉办公室为新装修，入住时甲醛及苯含量超标，无吸烟史，饮酒27年，约2斤/周。无中毒史。

家族史父亲因肺癌去世，母亲因肠癌去世，1弟弟1妹妹体健，家族中无传染病及遗传病史。

体格检查体温36.5 ℃，脉搏80次/min，呼吸19次/min，血压150/87 mmHg。BMI 25.7 kg/m2。发育正常，营养一般。全身浅表淋巴结无肿大。双外耳道通畅，双鼓膜完整。甲状腺不肿大，未触及结节。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音和胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜区未闻及心脏杂音。腹部平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性。脊柱、四肢无畸形及压痛、叩击痛，关节无红肿、活动自如。双下肢无水肿。

实验室检查

血常规 Hb 104 g/L，WBC 8.55×109/L，中性粒细胞比例67.74%，淋巴细胞比例 22.34%，PLT 157×109/L。

尿液 尿蛋白2.82 g/d，尿沉渣红细胞 8.9/μl，多形型；尿NAG 7.2 U/g·cr，RB蛋白2.63 mg/L。

血生化 Alb 32.1 g/L，Glb 24.8 g/L，尿素氮 11.5 mmol/L，SCr 88.4 μmol/L，UA 484 μmol/L，谷丙转氨酶18 U/L，谷草转氨酶23 U/L，三酰甘油2.26 mmol/L，胆固醇10.38 mmol/L,钠 141.9 mmol/L，钾 4.06 mmol/L，氯 108.1 mmol/L，钙 2.18 mmol/L，磷 1.33 mmol/L，总二氧化碳 24.4 mmol/L，eGFR 61 ml/(min·1.73m2)；空腹血糖 5.5 mmol/L，餐后2h血糖6.5 mmol/L，HbA1c 5.3%。空腹胰岛素功能正常。

图1 A:肾小球系膜区中～重度增宽，见结节形成(PAS，×400)；B：IgM trace，呈颗粒状沉积于系膜区(IF，×400)；C：肾小球基膜均一性增厚(EM)

免疫学检验 ANA 1∶ 512、A-dsDNA<1∶ 10。抗核抗体谱：SS-A阳性(++)、RO-52阳性(++)，系统性红斑狼疮抗凝因子(LA)检测1.54，ACL阴性。补体C3 0.885 g/L，C4 0.331 g/L。血IgG 11.6 g/L、IgA 2.8 g/L、IgM 1.48 g/L、IgE 129.0 IU/ml，RF<20 IU/ml。免疫球蛋白亚类(IgG4) 192.0 mg/L。外周血淋巴细胞亚群：CD3 1 843个/μl、CD4 896个/μl、CD8 945个/μl；CD19 111个/μl、CD20 112个/μl。抗中性粒细胞胞质抗体谱均阴性。

特殊检查 甲状腺功能正常，抗甲状腺球蛋白抗体111.80 IU/ml↑、甲状腺微粒体抗体32.24 IU/ml↑、甲状腺过氧化物酶抗体50.81 IU/ml↑、促甲状腺激素受体抗体0.89 IU/L；肿瘤标志物β2-微球蛋白(血)4.75 mg/L↑，余正常；肿瘤相关抗原：糖类抗原19-9(CA19-9)37.29 U/ml↑、血清胃蛋白酶原I(PGI)11.2 ng/ml↓、血清胃蛋白酶原(PGI/II)1.10、糖类抗原CA24-2(CA24-2) 25.78 IU/ml。

传染病四项 阴性。

双肾B超左肾106 mm×49 mm×53 mm，右肾112 mm×43 mm×56 mm，皮质厚度不清，皮质回声稍增强，皮髓界限清楚。

肾活检

光镜 皮质肾组织2条，30个肾小球中3个球性废弃，5个节段硬化，肾小球系膜区中～重度增宽，系膜细胞增生伴基质增多，见系膜溶解和结节形成(图1A)，毛细血管袢开放好，节段外周袢融合，见内皮细胞、单个核细胞和泡沫细胞聚集，致袢腔狭窄，球门部偶见PAS弱阳性物质分布，囊壁节段增厚分层。PASM-Masson：阴性。肾小管间质轻度慢性病变，多处小灶性肾小管萎缩、基膜增厚，伴轻度急性病变，多处小灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，间质较多单个核细胞、浆细胞浸润，纤维化+。小动脉节段透明变性，小叶间动脉弹力层增厚分层。

免疫荧光 肾小球10个，其中5/10为硬化球。IgM trace，呈颗粒状弥漫分布于系膜区(图1B)。IgG、IgA、C3、C1q阴性。κ 轻链、λ 轻链、胶原Ⅲ、纤维连接蛋白染色均阴性。

电镜 电镜下观察1个肾小球。肾小球系膜区显著增宽，系膜细胞增生伴基膜样物质增多，节段系膜区少量中等偏高电子密度的致密物分布。肾小球毛细血管袢开放好，节段袢内皮细胞增殖伴单个核细胞分布，致袢腔狭窄，节段袢见插入和新的基膜形成，基膜厚500～970 nm(图1C)，内皮下亦见少量电子致密物分布，节段基膜外疏松层不规则。肾小球足细胞足突融合广泛，约60%～70%，胞质少量微绒毛化，胞质内见空泡和吞噬溶酶体。肾小管基膜和管周毛细血管壁未见电子致密物分布。

小结：特发性结节性肾小球硬化。

入院后环孢素A减量至100 mg/d，同时予小剂量美罗华 100 mg静滴治疗，继续予硫酸羟氯喹、氨氯地平、厄贝沙坦、美托洛尔缓释片、阿托伐他汀以及非布司他、艾曲波帕治疗。复查肾功能、电解质正常，Alb 31.8 g/L，PLT 276×109/L。

讨 论

临床病理特点本例患者病程1年余，临床表现为中至大量蛋白尿、低蛋白血症，高血压，有干燥综合征和免疫性血小板减少性紫癜病史，曾给予硫酸羟氯喹、激素、环孢素A和艾曲波帕等治疗。肾活检组织学表现为肾小球系膜区显著增宽，伴嗜银性结节形成，免疫荧光仅见肾小球IgM弱阳性沉积，IgG、IgA、补体和轻链染色均为阴性。超微结构观察肾小球结节样病变，基膜均一性增厚，系膜区和内皮下仅见少量中等电子密度的致密物沉积，符合肾小球结节样病变。

肾小球结节样病变的诊断思路多种肾小球疾病可表现为结节样病变，可分为免疫球蛋白相关和非免疫球蛋白相关，免疫球蛋白相关包括狼疮性肾炎、膜增生性肾小球肾炎、单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)、增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积(PGNMID)、纤维性肾小球肾炎和免疫管状病等。肾小球存在免疫球蛋白或其组成成分如轻链、重链沉积。本例患者免疫荧光肾小球仅IgM弱阳性沉积，轻链染色均阴性，肾小球未见嗜复红物沉积，因此不考虑免疫球蛋白相关的肾小球疾病。

非免疫球蛋白相关包括胶原Ⅲ肾小球病、纤维连接蛋白肾小球病、血栓性微血管病、糖尿病肾病、特发性结节性肾小球硬化(ING)等。胶原Ⅲ肾病为Ⅲ型胶原纤维在肾小球系膜区和内皮下区域局灶性或广泛性沉积，肾小球可出现显著的系膜区增宽，但PASM-Masson染色系膜区嗜银性明显减弱甚至不嗜银，超微结构观察肾小球系膜区和内皮下区域可见具有明暗带的纤维丝，直径约43～65 nm，而本例肾小球系膜区结节嗜银，且电镜观察肾小球内并未见特征性的胶原纤维。纤维连接蛋白肾小球病亦表现为肾小球系膜区显著增宽，而PASM-Masson染色系膜区亦不嗜银，而Masson三色染色肾小球系膜区和内皮下可见大量嗜复红物，免疫荧光通常为非特异性。本例肾小球并未见嗜复红物沉积，且纤维连接蛋白免疫荧光染色阴性，因此可排除纤维连接蛋白肾小球病。血栓性微血管病累及肾小球时表现为显著的内皮细胞病变甚至系膜溶解，当系膜溶解修复后形成结节样病变，本例病程中出现血小板减低和轻度贫血，且使用了环孢素，需要排除血栓性血小板减少性紫癜(TTP)及环孢素A导致的血栓性微血管病(TMA)样病变，TTP常存在中枢神经系统和胃肠道的受累，以及溶血性贫血，但本例临床并没有上述系统受累和溶血性贫血的证据，组织学并未发现明显的内皮细胞病变，间质动脉亦未见TMA样病变，故不支持TMA的诊断。本例血小板减少诊断考虑ITP，ITP很少导致肾脏损害，只有零星报道伴有膜性肾病或IgA肾病的个案，本例肾功能仅轻度减低，且蛋白尿出现于血小板减低之前，因此TMA可能性不大。

图2 A:本例肾小球结节区域CD31表达(↑)；B：糖尿病肾病肾小球结节区域无CD31表达(↑)(IH，×400)

糖尿病肾病为最常见的肾小球结节样病变，肾小球系膜区显著增宽，以系膜基质增多为主，结节嗜银，肾小球基膜增厚，本例肾小球结节样病变非常类似糖尿病肾病，但是患者并无明确糖尿病。ING的组织学和糖尿病肾病相似，如结节样病变，微血管瘤形成，动脉透明变性等，但ING结节区域亦有血管形成[1]，这是区别于糖尿病肾病肾小球结节的特点，本例亦行内皮细胞标志物CD31染色，并与糖尿病肾病进行比较，发现结节区域存在CD31表达。因此本例诊断考虑ING。

特发性结节性肾小球硬化ING是一类罕见的肾小球疾病。1966年就有报道在非糖尿病患者中出现肾小球结节样硬化[2]，1989年Alpers 和 Biava[3]在排除糖尿病和其他肾小球疾病后，认为这是一类新发现的肾小球疾病实体。Markowitz等[1]总结了23例ING的临床和病理特点，发现ING以老年白人男性居多，90%以上的患者有长期高血压病史和吸烟史，接近半数的患者有血管病变，肾脏损害多数表现为肾病范围的蛋白尿和肾功能不全，组织学表现为肾小球增大、弥漫系膜结节性硬化，同时肾小球基膜增厚，约1/3的患者进展至终末期肾病(ESRD)，持续吸烟、未使用血管紧张素Ⅱ阻滞剂、肾小管萎缩和间质纤维化程度与动脉硬化程度是预测ESRD的危险因素。高血压和吸烟被认为是ING的致病因素[1，4]，有人认为肥胖、高脂血症、糖耐量异常与部分ING有关[5]。Wu等[6]亦总结了20例中国ING患者的临床病理特点，得出了相似的结论。研究人员发现在吸烟相关的ING患者中，晚期糖基化终末产物(AGEs)和晚期糖基化终末产物受体(RAGE)在肾小球中高表达[7]，提示ING患者中存在AGEs-RAGE系统的活化，抑制其活化可能是治疗ING的潜在治疗靶点。然而也有部分病例与以上因素均无关联[8]，提示仍存在尚未被发现的致病因素。本例并无长期吸烟史、肥胖、糖耐量异常等可疑因素，因此明确的致病因素还未明确。

本例存在自身免疫性疾病，干燥综合征和免疫性血小板减少性紫癜。干燥综合征亦可导致多种类型的肾脏损伤[9-12]，如间质性肾炎、抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎、膜增生性肾小球肾炎、膜性病变、IgA肾病、微小病变肾病等，并无肾小球结节性硬化的病例。免疫性血小板减少性紫癜罕见导致肾损害，只有零星报道合并IgA肾病或膜性病变[13-14]。但本例存在自身抗体阳性，超微结构观察肾小球系膜区和内皮下偶见少量电子致密物分布，仍需随访观察排除合并自身免疫性疾病相关的可能。

小结：本文报道了一例特发性结节性肾小球硬化，这是一类少见的肾小球疾病，需要排除糖尿病肾病和其他肾小球结节性病变的疾病。目前病因不明，长期吸烟史、高血压、肥胖、高脂血症、糖耐量异常被认为是可能的因素，肾脏损伤常表现为肾病范围的蛋白尿和肾功能损害，组织学类似糖尿病肾病的肾小球结节样病变，但结节中心常有血管内皮细胞标志物表达。