慢性肾脏病患者早期绝经

刘韦楠 综述 吴 燕 审校

早期绝经在慢性肾脏病(CKD)女性中很常见，CKD患者绝经的诊断标准、临床表现及治疗方法与正常人群是否存在差异尚不明确。目前推测，下丘脑-垂体-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG)轴的破坏最终导致雌激素浓度降低是CKD 5D期患者月经不规律和早期绝经的主要原因，但CKD如何影响HPG轴的机制尚不完全清楚。CKD 3～5D期女性患者绝经后心血管风险和骨骼健康的相关临床研究尚缺乏，绝经对CKD的影响也常被肾脏科医师忽视，本文拟对CKD患者绝经的诊断、发生年龄、发病机制、对机体的影响及其防治作一阐述。

绝经的定义

“绝经”最初是由法国医师提出，并认为是源于医学拉丁词“menopausis”(meno=month，pausis=pause)。 临床上将其定义为月经周期停止至少12个月，同时伴有卵泡刺激素(FSH)浓度>30 mIU/L，指的是停止排卵，永久停止月经周期。 在健康女性中，排卵停止反映了卵巢滤泡的丢失，从而导致雌二醇的产生减少。当卵巢滤泡从出生时的200万减少至1 000个左右时，一般会出现绝经[1]。

对于绝经前期的终末期肾病(ESRD)女性患者来说，绝经的诊断是困难的。在一项研究中，27例年龄在46～55岁且连续12个月没有月经的ESRD患者测定了血清FSH浓度，发现其中10例患者血清FSH浓度<30 pg/mL,与普通人群绝经诊断不一致[2]。此外，出现闭经的绝经前年龄组ESRD患者，予激素替代[3]，溴隐亭治疗[4]或成功肾移植后[5]月经可恢复。因此，绝经前期ESRD女性出现长期停经可能只是一种暂时状态，而不是真正的绝经，需要检测血清FSH浓度以确诊绝经。

绝经年龄健康人群的平均绝经年龄在51～52岁;而ESRD人群的平均绝经年龄几乎提前5年，为46～48岁[6-7]。值得注意的是，CKD患者关于绝经年龄的数据大都来自问卷报告，并没有测定血清FSH浓度。普通人群早期绝经的危险因素包括社会经济地位低、营养不良、生活在高海拔地区、胎次、月经周期长(无关月经初潮年龄)、吸烟史和家族史[1]。而CKD和透析患者早期绝经的危险因素尚不清楚。在ESRD人群中，促红细胞生成素[6]及透析处方[8]可影响月经状态。

早期绝经的机制CKD患者早期绝经的病理生理学研究有限，且研究对象大多为ESRD人群。目前普遍认为，肾功能的减退引发HPG轴紊乱，最终导致月经不规律、不孕和早期绝经。成功肾移植可明显改善HPG轴，恢复正常的月经周期和生育能力[5]。CKD患者还存在可独立影响卵巢功能的合并症和暴露因素，如糖尿病[9]、系统性红斑狼疮[10]和环磷酰胺暴露[11]等。

CKD影响HPG轴的机制尚不完全清楚，可能与多种激素水平的改变有关。CKD患者促性腺激素释放激素的循环释放减少，造成脉冲式释放黄体生成素(LH)和FSH破坏，最终导致雌二醇分泌减少，停止排卵。CKD患者常见高催乳素血症，一方面是由于对多巴胺抑制作用的抵抗导致垂体分泌增多，另一方面是由于肾脏排泄减少[12]。催乳素水平的增加可致循环中促性腺激素释放激素分泌减少，进而引起LH和FSH脉冲式释放破坏，最终导致雌激素释放减少，出现月经不规律、不孕和早期绝经。CKD患者早期绝经还可能与其他因素有关。一项研究发现，3位高催乳素血症的CKD 5期患者使用多巴胺受体激动剂溴隐亭治疗后，尽管血中催乳素水平下降至正常范围，但只有一位患者恢复月经[4]。

激素替代治疗(hormonereplacementtherapy,HRT)国际指南推荐对于有症状的早期绝经患者，在自然绝经的中位年龄开始给予HRT[13]，但目前并没有针对CKD患者HRT特定的指导原则。CKD患者中内源性和外源性雌激素的药代动力学不同。一项研究发现，与健康人群相比，ESRD女性患者在基线时和口服1 mg或2 mg雌二醇后，总的和游离的雌二醇浓度均更高[14]，因此健康人群的常用剂量对于肾功能不全患者是过量的。而在ESRD女性中已发现不适当的大剂量HRT可能导致子宫内膜癌的风险增加[15]。有研究建议在CKD患者中使用较低剂量(肾功能正常人群剂量的50%)的β雌二醇[16]，但是针对的人群主要是ESRD血液透析患者。

早期绝经对机体的影响及其防治早期绝经在CKD女性中很常见。ESRD患者一般比正常人群约提前5年出现绝经，常伴随血管舒缩症状，且心血管事件、骨质疏松症发生率明显增加。CKD患者早期绝经药物治疗选择尚缺乏大规模临床研究数据支持。

血管舒缩症状 健康女性绝经常伴随 “潮热”的血管舒缩症状，或出现上半身短暂强烈的温暖伴出汗，且常常伴随着寒冷的感觉。血管舒缩症状确切的病理生理机制并不清楚，可能是体温调节功能障碍导致过度的外周血管舒张和出汗。CKD患者出现血管舒缩症状的可能性较低，因为已有的血管疾病会导致动脉僵硬和血管内皮细胞受损，从而干扰血管舒缩功能[17]。研究发现，与正常人群相比，CKD女性早期绝经的发生率增加，而血管舒缩症状的发生率却较低[17]。

治疗中～重度血管舒缩症状是HRT的适应征之一。一项关于治疗血管舒缩症状的Cochrane Meta分析显示[18]，与安慰剂相比，健康女性HRT治疗(口服雌激素或联合雌激素/孕酮)可使血管舒缩症状的发生率下降75%，症状严重程度降低。各种雌激素/孕酮制剂(口服制剂，透皮贴剂，局部凝胶/洗剂，阴道内膏霜/片剂和阴道环)都可有效缓解血管舒缩症状。

心血管疾病 绝经后女性高血压[19]和左心室舒张功能障碍[20]发生率较绝经前急剧增加，雌激素缺乏发挥了重要的作用。早期绝经与心血管疾病死亡率增加有关[1]，但目前尚不清楚早期绝经是否会增加CKD或肾移植术后心血管疾病风险。 研究发现[21]，绝经后ESRD患者使用雌激素替代治疗，可提高高密度脂蛋白胆固醇水平，从而降低心血管疾病风险。但是，相关研究大多样本量小，时间短。目前，HRT不推荐应用于CKD患者预防心血管疾病。

骨质疏松 CKD可能会增加骨质疏松症的风险，还可导致代谢异常加速骨质流失，如慢性代谢性酸中毒，性腺机能减退，甲状旁腺功能亢进和维生素D代谢异常[22]。CKD矿物质和骨异常(CKD-MBD)以钙/磷酸盐/甲状旁腺激素代谢紊乱，骨异常和血管、软组织钙化为特征，在CKD患者中非常普遍，是骨折、心血管疾病和死亡的强烈独立预测因子[23-24]。据报道，ESRD人群的髋部和其他部位利用骨折发病率比普通人群高1.8～8倍[25]。绝经对CKD-MBD的影响尚不清楚，目前尚缺乏关于围绝经期CKD-MBD相关的骨骼健康或代谢参数的纵向研究。一项对35位ESRD女性患者(平均年龄48岁，透析年龄≥3年)进行骶骨活检的研究发现，闭经持续时间与骨小梁体积负相关，闭经女性的骨密度显著低于月经正常女性患者[26]。与绝经前相比，绝经后CKD患者发生骨折的风险更高。

迄今为止，尚缺乏针对CKD 4～5D期绝经后骨质疏松患者各种药物疗效/不良反应的前瞻性纵向临床试验。雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，可增加髋部和脊柱的骨密度(bone mineral density,BMD)，降低椎体骨折的风险，且在不增加CKD 3～4期患者不良反应的风险[27]。也有报道CKD 5D期绝经后女性使用雷洛昔芬后，腰骶椎BMD改善[28]。

双膦酸盐广泛应用于治疗和预防一般人群的骨质疏松症。口服双膦酸盐的生物利用度低(口服<1%，静脉100%)，吸收的双膦酸盐40%～60%被骨利用，其余的则通过近端肾小管从肾脏排泄[29]。双膦酸盐在骨中的半衰期通常超过10年，并缓慢释放至循坏中，但在CKD 4～5D患者中的半衰期尚不清楚。目前用于治疗CKD骨质疏松症的双膦酸盐包括阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸和伊班膦酸盐(表1)[30]。有报道显示，CKD 3期患者使用阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠均可增加骨密度并降低骨折风险[31-32]。由于没有使用双膦酸盐充分的数据，因此，虽然目前没有不良事件的报道，但唑来膦酸和伊班膦酸盐在CKD 4～5D期患者中是禁忌使用的。

表1 CKD患者绝经后骨质疏松患者药物选择[30]

RNAKL:核因子κB受体活化因子配体;PTH:甲状旁腺激素;CLcr:肌酐清除率;AKI:急性肾损伤;CKD:慢性肾脏病;FSGS:局灶节段性肾小球硬化

狄诺塞麦是一种人类单克隆抗体，与核因子κB受体活化因子配体(RANKL)结合，阻断RANKL与破骨细胞表面的RANK抗体结合，阻止破骨细胞的生成。狄诺塞麦可使CKD 3～4患者的BMD增加且骨折风险下降[33]。CKD 4～5期患者使用狄诺塞麦有低钙血症的报道[34]，因此建议密切监测血钙浓度，低钙血症患者应避免使用。特立帕肽是人体甲状旁腺激素(PTH)重组制剂，是唯一批准用于骨质疏松症的合成代谢剂。据报道，CKD 3期且PTH正常的成年女性使用该药，可增加BMD，且具有剂量依赖性，可减低骨折风险，但可伴有短暂高钙血症[35]。特立帕肽在CKD 4～5D期禁用。

值得注意的是，所有关于绝经后骨质疏松症管理的药物临床试验均排除了基线PTH浓度升高的患者。绝大多数绝经后CKD 4～5D的骨质疏松症患者伴随有继发性甲状旁腺功能亢进症，因此现有数据并不适用于这些患者。绝经后骨质疏松症女性的治疗应根据CKD-MBD校正后的骨折风险个体化治疗。

小结：CKD影响HPG轴，导致月经不规律、不孕和早期绝经。目前尚缺乏CKD患者绝经期相关临床研究，从而限制了治疗选择并且可能影响患者的生活质量，因此，仍需对绝经期CKD患者的下丘脑-垂体-性腺轴、激素替代治疗的剂量与风险评估、骨质疏松可用治疗方案的疗效/不良反应等方面进行进一步临床研究。