胰岛素治疗初诊肥胖T2DM患者联用利拉鲁肽对微炎症及β细胞功能的影响

郑坤杰 耿建林 刘晴晴 张雪坤

(哈励逊国际和平医院，河北 衡水 053000)

近年来，肥胖及2型糖尿病(T2DM)患者数量逐年增加，尤其是由于肥胖导致的T2DM患者增加速度更明显，有研究发现，肥胖人群发生T2DM的发病率高达31.3%〔1～3〕。肥胖和T2DM均是心脑血管疾病发生及发展的独立危险因素，因此临床上科学有效的干预，对于提高患者的生存质量具有重要意义〔2〕。糖尿病(DM)发病的重要机制为胰岛β细胞功能发生进行性衰退及胰岛素抵抗，其中胰岛β细胞功能缺陷是诱发T2DM的核心因素之一，随着T2DM病情发展，胰岛β细胞数量及功能显著下降〔4〕。同时肥胖和T2DM均为一种微炎症疾病，炎症因子参与两种疾病的发生及发展过程〔5〕，因此从改善胰岛β细胞功能及抗炎角度出发治疗初诊肥胖T2DM患者具有重要意义。单纯依靠传统的降糖药物或增加降糖药物用量，短时间内能够降低血糖，但是随着病程的发展，胰岛β细胞依然会持续恶化，同时可能导致体重增加和出现低血糖现象〔4〕。利拉鲁肽作为一种胰升血糖素样肽(GLP)-1类似物，是一种新型降糖药物，不仅能够有效降低血糖，而且可以抑制机体的炎症反应〔6,7〕。本研究通过对胰岛素治疗不佳的初诊肥胖T2DM患者加用利拉鲁肽注射液对胰岛β细胞和微炎症的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 2015年11月至2016年5月在内分泌科住院的T2DM患者200例，作为研究对象，纳入标准：①年龄18～70岁；②T2DM的诊断标准参考2010年《中国2型糖尿病防治指南》中的相关标准〔8〕：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血红蛋白为7.0%～13.0%；③肥胖标准参考《中国成人超重和肥胖症预防控制指南(试行)》〔9〕：体重指数(BMI)>25 kg/m2，男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm；④患者的基础资料完整；⑤通过患者及其家属同意，并签署相关知情同意书。排除标准：①1型或其他类型DM患者；②严重心、肝、肾等重大脏器病变患者；③合并急慢性感染或恶性肿瘤患者；④处于特殊时期的患者，如怀孕、备孕或哺乳期患者；⑤入组前半年内有使用减肥药的患者。纳退标准：治疗期间对于服用的药物出现严重不良反应的患者。按照乱数表法分为对照组和观察组各100例。对照组中男67例，女33例；年龄18～69岁；平均(43.18±3.87)岁；BMI为26.86～31.57 kg/m2，平均(28.93±1.82)kg/m2。观察组中男68例，女32例；年龄18～70岁；平均(43.21±3.79)岁；BMI为26.15～31.39 kg/m2，平均(28.81±1.69)kg/m2。两组基本资料差异无统计学意义(P>0.05)。研究过程符合医院医学伦理委员会的相关标准，并审核通过。

1.2治疗方法 患者入院后均进行T2DM相关知识教育，控制饮食及开展运动训练。两组均口服盐酸二甲双胍肠溶胶囊(商品名：君力达，国药准字：H109800024,北京圣永制药有限公司，规格：0.5 g×20 s)，每次0.5 g，每日两次。对照组在口服降糖药物不变的基础上，增加门冬胰岛素注射液 (商品名：诺和锐，生产厂家：丹麦诺和诺德公司，批准文号：国药准字J20140140，生产批号：20151013，规格：100 U:3 ml/支)，三餐前皮下注射，剂量为0.5～1.0 U/kg·d，每隔2 d检测相关指标，每次调整2～4 U；地特胰岛素(商品名：诺和平，生产厂家：丹麦诺和诺德公司，批准文号：国药准字J20140107，生产批号：20150928，规格：300 U:3 ml/支)，睡前皮下注射，剂量为0.1～0.2 U/(d·kg)。观察组将原来使用的胰岛素量减少30%，联合应用利拉鲁肽注射液(商品名：诺和力，生产厂家：丹麦诺和诺德公司，批准文号：国药准字J20160037，生产批号：20150925，规格：3 ml:18 mg/支)进行治疗。起始剂量为0.6 mg/d，至少1 w后，剂量应增加至1.2 mg/d，每日剂量不超过1.8 mg。两组疗程为12 w。

1.3观察指标 ①分别于治疗前后抽取患者外周静脉血，一部分采用德国罗氏Modular2P+E全自动生化分析仪检测患者的空腹胰岛素(FINS)和FPG水平，根据公式计算胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，其中HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5；②另一部分血液置于干燥的采血管中，在10 min内离心，离心速度为3 500 r/min，时间为10 min，分离上清液，即得血清，采用酶联免疫吸附测定法检测血清炎症因子，包括淀粉样蛋白A(ASAA)、白细胞介素(IL)-6、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)及肿瘤坏死因子(TNF)-α，IL-6、hs-CRP及TNF-α试剂盒购自南京建成生物工程研究所，ASAA试剂盒购自加拿大Biosouree公司，严格按照试剂盒说明操作；③治疗期间观察患者的血糖达标率和低血糖发生率，血糖达标标准：FPG<7.0 mmol/L、餐后2 h血糖水平低于10.0 mmol/L、糖化血红蛋白<7.0%，低血糖评价标准为血糖水平<3.9 mmol/L(一般低血糖)和血糖水平<2.9 mmol/L(严重低血糖)。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验，非参数检验及χ2检验。

2 结 果

2.1两组胰岛β细胞功能变化 两组治疗前HOMA-β和HOMA-IR水平之间的差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后HOMA-β水平明显高于治疗前(P<0.05)，而HOMA-IR水平显著低于治疗前(P<0.05)，同时观察组治疗后胰岛β细胞功能指标改善情况明显优于对照组，而且观察组治疗前后HOMA-β和HOMA-IR水平差值均明显大于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组胰岛β细胞功能变化

与治疗前相比：1)P<0.05；与对照组相比：2)P<0.05，下表同

2.2两组微炎症指标差异 两组治疗前血清炎症因子水平差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后血清ASAA、IL-6、hs-CRP及TNF-α水平均明显低于治疗前(P<0.05)，而观察组治疗后血清炎症因子水平均显著低于对照组(P<0.05)，另外观察组治疗前后血清炎症因子差值明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3两组血糖达标率及低血糖发生情况 观察组和对照组治疗后血糖达标率分别为87.00%(87/100)和80.00%(80/100)，两组血糖达标率差异无统计学意义(χ2=1.778，P=0.182)。两组治疗后均未出现严重的低血糖，对照组中出现1例一般低血糖，调整饮食和指导运动后，未调整药物，血糖水平正常，之后未发生低血糖。

表2 两组微炎症指标差异

3 讨 论

机体餐后分泌的肠道激素主要为肠促胰岛素，其中包括GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素激素，T2DM患者的肠促胰岛素效应减弱，同时T2DM患者的GLP-1受体氨基酸序列发生变化，致使其与GLP-1的亲和力下降，进一步影响信号通路中下游因子的表达，从而下调胰岛素分泌及降低胰岛素敏感性〔10〕。流行病学数据显示，我国DM患者人数超过9 000万例，是世界其中20岁以上人群出现DM的概率接近10%，成为影响我国人民健康的公共问题〔2〕。目前针对DM的治疗不仅局限于降糖，更重要的是预防并发症〔2〕，给予早期DM患者胰岛素强化治疗能够有效控制血糖水平，改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗现象，但是肥胖和T2DM同时存在导致治疗变得复杂，初诊肥胖的T2DM患者在使用胰岛素强化治疗的同时，肥胖诱发胰岛素抵抗，常规治疗DM使用的胰岛素会增加患者的体重，形成恶性循环，两者的治疗往往存在矛盾〔3,11〕。

GLP-1是在餐后食物刺激结肠黏膜和回肠末端的L细胞分泌的肽类激素。由39个氨基酸组成，天然GLP-1分泌后迅速被二肽激肽酶4降解，血液中的半衰期不超过2 min〔12〕。利拉鲁肽是人GLP-1受体激动剂，与天然GLP-1的区别在于其中一个氨基酸被替换，具有改善胰岛功能、抑制胰高血糖素分泌、抑制β细胞凋亡及控制食欲等作用〔2〕。利拉鲁肽注射液通过皮下注射给药，半衰期为11～13 h，每日注射一次，减少给药次数，同时每次的给药剂量少，能够控制24 h血糖水平，药代学特征并不会受到年龄或性别的影响〔13〕。研究结果中发现，加用利拉鲁肽注射液后，血清中微炎症因子水平明显下降，说明利拉鲁肽在降糖的同时，有效控制T2DM并发症的发生〔2〕。

本研究结果表明利拉鲁肽注射液联合胰岛素能够保护胰岛β细胞，这与崔克勤等〔1〕研究结果相似。GLP-1受体存在于多种细胞中，如胰岛细胞、神经细胞、内皮细胞、胃肠道细胞及血管平滑肌细胞等，其生理作用体现在〔1,14〕：①增加胰岛素分泌量的同时，抑制胰高血糖素的分泌，维持胰岛素和胰高血糖素比例平衡，延缓胃排空，调节血糖和体重；②促进胰岛β细胞的增殖和再生，抑制β细胞的凋亡；③抑制肝糖原的输出，提高外周组织对葡萄糖的利用率。利拉鲁肽能够有效保护胰岛功能，抑制胰岛α细胞分泌大量的胰高血糖素，给予外源性GLP-1能够上调胰岛素分泌，降低血糖水平，保护胰岛β细胞，同时由于GLP-1相应受体存在多个脏器中，通过多种途径发挥作用，对于减少并发症具有重要意义〔15〕。从分子层面来讲，胰腺-十二指肠同源框(PDX)-1主要在胰岛β细胞中表达，促进胰岛导管上皮细胞转化为胰岛细胞，同时调控胰岛素基因表达和胰岛素的合成和释放过程，另外可以抑制胰岛β细胞的凋亡，利拉鲁肽通过上调PDX-1基因的表达水平，抑制胰岛β细胞损伤和凋亡，从而发挥保护作用〔16,17〕。

微炎症，即免疫性炎症，国外研究发现，DM患者伴随出现一定程度的炎症反应，导致炎症指标上升，长期慢性低浓度的免疫炎性反应影响DM的发生及发展，炎症严重程度能够反映T2DM患者预后的效果〔2,18〕。T2DM患者出现微炎症反应后，血液中炎症因子出现不同程度升高，如TNF-α和IL-6等，同时诱导生成其他类型的炎症介质，共同加重患者的微炎症反应〔18〕。本研究结果说明利拉鲁肽注射液联合胰岛素能够有效抑制初诊肥胖T2DM患者的微炎症反应。体外实验证明〔2,10,19〕，利拉鲁肽能够抑制TNF-α联合高糖诱导的人脐静脉内皮细胞的NF-κB通路，从而减小对血管内皮细胞的损伤，减少缺血再灌注〔2〕，笔者推测利拉鲁肽能够通过抑制NF-κB通路而影响炎症反应下游因子。本研究结果说明两种治疗方式的安全性相当，具体的原因尚未明确，需要对安全性研究再做探讨。

综上，胰岛素加用利拉鲁肽注射液不仅能够有效保护胰岛β细胞，而且改善初诊肥胖T2DM患者的微炎症状态，控制糖尿病发并发症的发生及发展。但是研究中的样本量较小，区域有局限性，后期需要进一步扩大样本的收集范围及数量进一步验证。