98例儿科患者万古霉素应用合理性分析

方玉婷，张圣雨，沈爱宗

(中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)药剂科，安徽 合肥 230001)

2017年，中国儿童细菌耐药监测组发现，金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌分别为儿童感染性疾病第3、5位致病菌，且本次监测数据提示耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantstaphylococcusaureus，MRSA)的总体分离率高达38.2%，高于同期报道的成人分离率(35.3%)[1-2]。如何科学、合理治疗金黄色葡萄球菌感染是儿科临床面临的重大问题，《儿科学》(8版)[3]、《儿童社区获得性肺炎诊疗规范(2019年版)》[4]等分别指出，对于金黄色葡萄球菌尤其是MRSA导致的儿童中枢神经系统、肺部感染等，万古霉素均是重要的治疗药物。但由于儿童各器官功能发育不成熟，万古霉素在给药剂量、疗效以及不良反应等方面有明显个体差异[5]。为确保万古霉素在儿童中使用的有效性、安全性，科学使用万古霉素尤为重要。本研究回顾性调查分析了中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)(以下简称“该院”)儿科万古霉素使用情况，探讨其合理性，以期进一步优化和规范万古霉素在儿科的使用。

1 资料与方法

采用回顾性调查方法，利用医院的PASS系统，统计2015—2018年该院儿科使用注射用盐酸万古霉素的住院患儿病历资料，收集患儿性别、年龄、临床诊断、病原学送检及结果、用法与用量、药物配制、血药浓度监测及结果和不良反应等信息，进行统计分析。

2 结果

2.1 患儿一般情况

2015—2018年该院儿科共98例住院患儿使用万古霉素，其中男性患儿66例(占67.35%)，女性患儿32例(占32.65%)；年龄为出生后2 h至15岁，主要集中于1个月至15岁(78例，占79.59%)，新生儿(0～28 d)较少(20例，占20.41%)。

2.2 疾病分布情况

98例患儿中，79例来自儿内科，19例来自儿外科，儿外科未见使用万古霉素进行围术期预防感染；肺部感染患儿21例(占21.43%)，血流感染患儿55例(占56.12%)，化脓性脑膜炎患儿30例(占30.61%)，皮肤软组织感染患儿9例(占9.18%)，其他感染患儿9例(占9.18%)。

2.3 病原学检查情况

98例患儿均进行了细菌培养，病原学送检率为100%，送检的标本有血液、深部痰液、分泌物、引流液、脓液及脑脊液等。结果显示，阳性检出率为20.41%(20/98)；培养出革兰阳性菌株15株，其中9株为金黄色葡萄球菌，均对万古霉素敏感，最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)≤1 μg/ml，未发现耐万古霉素肠球菌菌株，见表1。

表1 98例使用万古霉素患儿的病原学检查结果Tab 1 Pathogenic detection of 98 children with vancomycin

注：“—”表示无相关数据

Note：“—”means no relevant data

2.4 万古霉素临床使用情况

98例患儿的万古霉素给药方式均为静脉滴注，注射液配制浓度均≤5 mg/ml；溶剂为0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液；万古霉素的剂量主要为40～60 mg/(kg·d)，共47例，<40 mg/(kg·d)的有22例，>60 mg/(kg·d)的有2例，21例新生儿的起始剂量均为10～15 mg/kg。

2.5 万古霉素谷浓度监测情况

98例患儿中，仅9例进行了血药浓度监测。监测结果中，万古霉素谷浓度<10 mg/L的有5例，10～15 mg/L的有1例，15～20 mg/L的有2例，>20 mg/L的有1例。

2.6 不良反应发生情况

98例患儿中，2例出现肝损伤，1例出现肾损伤，1例用药后听力测试未通过，不良反应发生率为4.08%。

3 讨论

本次调查结果显示，98例患儿使用了万古霉素，既有值得肯定的一面，也存在较大的用药风险。

(1)所有患儿均有使用万古霉素的适应证，虽然个别病例药物敏感试验结果提示病原菌对苯唑西林敏感，但经头孢菌素类药物抗感染治疗无效后升级为万古霉素，结合药物敏感试验结果和疗效选药属于合理用药。(2)万古霉素与临床常用的溶剂如0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、乳酸林格液及5%葡萄糖氯化钠注射液配伍稳定，但与腹膜透析液、枸橼酸钠配伍时易产生变化，需谨慎使用[5]。本调查中，所有患儿的溶剂选择均为合理。(3)有研究结果表明，快速注射或短时间内静脉滴注万古霉素可使组胺释放，出现红人综合征(red man syndrome，RMS)[6]。RMS是应用万古霉素后患者出现脸、颈及躯干上部多发斑丘疹样红斑，是一种类过敏反应，患者还可出现寒战、瘙痒、高热、头晕及低血压等表现，严重者可出现呼吸困难、心跳停止[7]。本调查中，所有患儿的医嘱均要求静脉滴注时间>1 h，患儿均未出现上述不良反应。(4)病原学证据以及药物敏感试验结果对临床选择抗菌药物有重要的参考意义。本调查中，所有患儿均进行了病原学送检，但病原学阳性检出率仅20.41%。(5)根据万古霉素的药品说明书，儿童、婴儿1日40 mg/kg，分2～4静脉滴注。但有文献报道，静脉滴注万古霉素10 mg/kg，每6 h给药1次[总剂量为 40 mg/(kg·d)]，>80%的患儿血药谷浓度<10 mg/L，而万古霉素血药谷浓度过低(<10 mg/L)易诱导耐药[8-9]。本调查中，22例患儿万古霉素使用剂量<40 mg/kg，存在较大的诱导耐药风险。(6)成人使用万古霉素时应根据血肌酐清除率调整给药频率，而对于儿童尤其是新生儿，万古霉素给药频率受体质量、血肌酐清除率、胎龄和出生后日龄等多种因素影响，最终显著影响谷浓度[10]。本调查中，多数患儿的给药频率合理，但仍有少数病例存在不合理用药情况。例如，某5岁男性患儿，诊断为“肺炎”，体质量13 kg，肾功能正常，万古霉素的用法与用量为“0.25 g，静脉滴注，每12 h给药1次”，监测万古霉素谷浓度仅为 1.5 μg/ml，临床治疗无效，后调整治疗方案为“0.13 g，静脉滴注，每6 h给药1次”，患儿万古霉素谷浓度升高，治疗好转出院。因此，在儿童使用万古霉素过程中，应规范给药频率。(7)虽然目前万古霉素的纯度提高，对于肾功能正常的成人患者不需要常规进行血药浓度监测，但对于儿童患者，由于影响万古霉素血药浓度因素多，如有研究结果表明，早产儿、体质量及胎龄和血肌酐、血浆白蛋白、总胆红素、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M及尿素水平均是影响因素[11-12]，美国感染病学会和美国卫生系统药师协会均推荐新生儿、儿童在使用万古霉素的过程中常规进行血药浓度监测。但本调查中，进行万古霉素血药浓度监测的患儿仅占9.18%，监测率低，多数病例均根据经验用药，存在较大的用药风险。如何提高儿科万古霉素血药浓度监测率是医务工作者需要关心的问题。目前，该院开发的抗菌药物人工智能审方系统已嵌入了万古霉素血药浓度监测的弹框提醒信息，一旦儿科医师开具万古霉素的医嘱，信息系统将自动提醒医师监测血药浓度，该措施将有望改善儿科万古霉素血药浓度监测情况。本次收集到的监测万古霉素血药浓度的病例少，无法判断万古霉素的血药浓度与临床转归的相关性。有研究结果表明，单以谷浓度为标准来评价万古霉素临床疗效的使用范围有限，万古霉素稳态谷浓度作为药动学指标受儿童生长发育影响较大，如果以24 h药-时曲线下面积/最小抑菌浓度作为药效学指标更加精确[12-13]。因此，在儿童使用万古霉素时，不仅要监测血药浓度，如何利用血药浓度监测结果更好地指导临床个体化用药仍需深入研究。(8)使用万古霉素可能出现的不良反应有低血压、心动过速、静脉炎、肝毒性、肾毒性、耳毒性、高敏反应、寒战、皮疹以及发热等。本调查中发现，2例患儿出现肝损伤，1例患儿出现肾损伤，1例患儿出现耳毒性。98例患儿在给药前后均进行了肝肾功能监测，但多数患儿未进行听力监测。虽有文献报道，规范使用万古霉素对儿童的听力基本没有损伤，但该研究病例少，且研究对象中未纳入新生儿。而有关万古霉素对新生儿听力影响的研究发现，万古霉素与新生儿听力损伤有关，损伤率达6.8%[14-15]。因此，建议在新生儿使用万古霉素时应监测听力，尤其是高剂量、长疗程以及有联合用药情况；对于听力损伤者，注意与感染、高胆红素血症、低体质量及家族史等其他诱因进行区分。同时，药师应积极动员医务人员进行不良反应上报，并充分利用中国医院药物警戒系统开展不良反应主动监测[16]，抓取病例中相关指标，及时进行不良反应的分析、预警，综合采用多种措施降低该院儿科使用万古霉素的潜在风险。

综上所述，本调查中，98例患儿均有使用万古霉素的适应证，配制的给药浓度规范、溶剂选择合理，病原体送检率达100%，但在万古霉素给药剂量、血药浓度监测及不良反应监测等方面还需药师、医师及护士等医务人员协作，开展大量工作，充分利用抗菌药物人工智能审方系统、中国医院药物警戒系统，提高万古霉素在儿科使用的安全性、有效性。