苍白球-黑质色素变性1例并文献复习

彭 俊，傅阳俊，方丽萍，邵 冰，毛诗贤

苍白球-黑质色素变性(又名苍白球-黑质-红核色素变性，Hallervorden-Spatz病，HSD)是一种因铁盐在苍白球、黑质沉积引起的中枢神经系统疾病。早期主要损及锥体外系，出现肌张力异常、不自主运动、姿势和步态异常，中晚期出现构音、吞咽困难、小脑征和认知障碍[1]。早期头部MRI可见苍白球区长T2周边环绕低短T2即虎眼征。由于罕见，现报道1例。

1 材料与方法

1.1 临床资料 患者，女性，30岁，已婚，因“右下肢不自主抖动1 y，加重6 m”于2018年2月26日入住本院，患者家属诉1 y前第3胎分娩后出现右下肢不自主抖动现象，表现为右下肢沉重，有僵硬感，尚可自行行走，行走时足尖着地，足内翻，劳累时明显，休息及睡眠后可缓解，无明显头痛、头晕、恶心、呕吐，无肢体麻木疼痛感，当时患者家属曾就诊当地医院，予口服药物治疗后(具体药名及剂量不详)，右下肢不自主抖动情况好转不明显，期间仍有反复发作，家属未规律治疗，6 m前，患者右下肢不自主抖动情况较前明显，表现为抖动幅度增大，发作时感全身不适(不适感不能具体描述)，不能自行行走，搀扶行走时有重心向后倾倒趋势，常因自主动作右膝关节伸直时诱发，出现全身强直性痉挛，膝关节屈曲及被动俯卧位时后可缓解，家属遂就诊赫章县康复医院，予输液治疗3 d(具体用药不详)，病情无明显好转，期间反复就诊当地医院，并间断口服“多巴丝肼片”治疗(剂量及每天服用频次无规律)，自诉服用后可轻微缓解症状，右下肢抖动仍反复发作，遂就诊我院，我院门诊以“右下肢不自主扭转原因”收住院，患者自本次发病以来，精神、饮食、睡眠一般，大小便正常。家族史：患者父母为近亲结婚(表兄妹)，患者共有6兄妹，患者排行第2，有1个姐姐，1个弟弟，3个妹妹，兄弟姐妹均无类似症状发生。家庭成员：父母及丈夫、子女均健在，均无类似症状。

查体：发育正常，体型消瘦，简易认知功能检查基本正常，角膜无K-F环，眼底正常，双侧瞳孔、眼球活动正常，无面舌瘫，构音稍差，咽反射弱，双下肢肌张力增高，右侧明显，全身可见肌萎缩，右膝关节被动屈曲，双足马蹄内翻畸形，四肢腱反射()，髌、踝阵挛(-)，无病理征。辅助检查：血、尿、便常规正常，肝肾功能、血糖、血脂无异常，血清铜蓝蛋白测定正常，24 h动态脑电图结果示：背景脑电调节调幅欠佳；双侧各导弥漫性快波增多，睡眠脑电图未见明显异常。头部MR平扫：(1)T2/FLAIR右侧额叶、右侧颞枕叶多发高信号，Fazekas分级Ⅰ级。(2)结合SWI：双侧苍白球信号改变。头部SWI：双侧苍白球呈对称低信号影，中心呈等信号。静态心电图：窦性心律，HR 94 bpm。

1.2 方法 对患者行头部MRI、SWI检查，并抽取患者、患者父母10 ml肘静脉血行基因筛查。

2 结 果

2.1 发作时表现 右膝关节伸直时诱发，出现全身强直性痉挛，可见痛苦表情，见图1。

2.2 影像学特征 见图2。

图1 发作时表现

A：头部MRI检查见T2像呈现典型“虎眼征”即双侧苍白球对称性的周边区域信号减低，而中央内侧区域信号增高；B：头部SWI：双侧苍白球呈对称低信号影，中心呈等信号

图2 影像学特征

2.3 基因结果 见表1、表2、图3。

表1 检测结果

注：致病性判断基于ACMG指南为标准；参考人类基因组版本号为：GRCh37(hg19)

表2 一代测序验证

图3 基因结果

2.4 基因诊断 检测发现受检者PANK2基因在chr20：3888692位置上发生碱基A>T的杂合变异，该位点为无义突变，在ExAC数据库东亚人群中变异未收录，多个蛋白软件预测该位点的变异可能有害，经ACMG标准判断为可能致病性(Likelypathogenic)变异。此外，发现受检者PANK2基因在chr20：3891375位置上发生碱基A>G的杂合变异，在ExAC数据库东亚人群中变异频率为0.0037，多个蛋白软件预测该位点的变异可能有害，经ACMG标准判断为临床意义未明(VUS)变异。家系验证显示受检者PANK2基因c. A748T位点变异来源于其母亲基因组，rs562740927位点变异来源于其父亲基因组，即受检者为复合杂合型变异，该基因为隐性遗传模式，父母无相关临床症状，推测该基因变异与受检者疾病的发生有关。

3 讨 论

本病于1922年由Hallervorden和Spatz首先报道[2]，是主要侵犯锥体外系的常染色体隐性遗传代谢病；其致病基因定位于20号染色体短臂l区2带3亚带一l区3带(20p12.3-p13)，编码蛋白称为PANK2[3]。PANK2在泛酸磷酸化形成辅酶A的过程中起催化作用。PANK2基因突变使泛酸磷酸化不能进行，引起胱氨酸蓄积，螯合铁并沉积，病理表现为苍白球和黑质网状区及一些邻近区域存在大量色素聚集，主要为含铁色素；神经轴索呈球形体肿胀，神经元脱失，铁沉积和胶质细胞增生。故该病也称为PANK2相关性神经变性PKAN[4]，也有报道部分患者包括来自常染色体隐性遗传家系的患者，没有发现PANK2基因突变，表明HSD具有很强的遗传异质性[5]。

3.1 临床特点 相关的研究表明HSD临床表现多种多样，呈进行性发展，主要表现为锥体外系症状如肌张力障碍、震颤、舞蹈手足徐动症、肌强直、运动迟缓等，随病情进展可逐渐出现痉挛步态、腱反射增高、病理征阳性等锥体束受累症状，同时可伴有构音不清、吞咽困难、性格改变、视神经萎缩及视网膜色素变性等，亦有部分患者始终仅表现单一的症状，如舞蹈症状、痴呆或单纯运动不能等[6～8]。本病虽以儿童和20岁前青少年多见，但有相关文献报道最大发病年龄为80岁[9]。临床分型：(1)典型HSD：10岁前发病，多在发病15 y内不能行走，20岁前生活不能自理，多于35岁前死亡；(2)非典型者：10岁后发病，病程进展较前者缓慢，至40岁仍能行走，智力减退不显著，无家族史[10]。典型患者大多是在发病后10 y内死亡，另一些患者病情缓慢进展，甚至出现多年的平台期。头部MRI T2WI 显示双侧苍白球对称高信号“虎眼征”是本病最具特征性的表现[11]，可作为影像学诊断的主要依据，但由于“虎眼征”亦可能出现在一氧化碳中毒、多系统萎缩、神经铁蛋白病等疾病中[12]，其确诊依靠PANK2基因的分子诊断[13，14]。Hayllick的研究[4]还发现PANK2基因突变和HSD表型、头部MRI表现具有相关性。典型HSD均有 PANK2基因突变，临床主要表现锥体外系和锥体束受累的症状和体征，视网膜色素变性很常见(68%)，一般发病后10～15 y生活不能自理，MRI表现为“虎眼征”。不典型HSD中部分患者有PANK2基因突变，一般在30岁前发病，主要表现构音障碍、精神症状、锥体外系症状和锥体束受累，视网膜色素变性罕见，病程长，发病后15～40 y生活不能自理，MRI表现为“虎眼征”；而没有PANK2基因突变的不典型患者主要表现锥体外系和锥体束受累，构音障碍和精神症状罕见，MRI TEWI仅表现苍白球和黑质低信号，没有“虎眼征”，本例患者29岁发病，病情缓慢加重，出现锥体外系损害如肢体僵硬、姿势步态异常、不自主运动如右下肢不自主抖动，震颤不明显，头部MRI检查见T2像呈现典型“虎眼征”即双侧苍白球对称性的周边区域信号减低，而中央内侧区域信号增高，同时，患者出现锥体束损害表现如腱反射活跃。结合临床表现、MRI特征性表现以及基因检测结果诊断为HSD。本例与典型的HSD相比，有其特点：(1)起病年龄稍大；(2)智能损害较轻；(3)未发现阳性家族史；(5)对左旋多巴治疗反应可。鉴别诊断方面，铜蓝蛋白正常，未见K-F环，肝功能未见明显异常，可排除肝豆状核变性。SND的MRI表现也可与HSD相同，但SND脑实质和红核未受累，故可排除。