神经调控技术治疗丛集性头痛的研究进展

李安然，杜 娜综述，姚 刚审校

丛集性头痛(cluster headache，CH)是三叉神经自主神经性头痛(Trigeminal autonomic cephalalgias，TAC)中最常见的一种，表现为单侧眶周、颞部的重度疼痛，伴随同侧结膜充血、流泪、鼻塞、流涕、前额和面部出汗、瞳孔缩小、上睑下垂、眼睑水肿、烦躁不安或躁动。根据其发病特点又分为发作性丛集性头痛(Episodic cluster headache，ECH)和慢性丛集性头痛(chronic cluser headache，CCH)[1]。常规治疗方法包括避免诱发因素(注意休息，避免饮酒等)，急性期治疗(高流量氧气吸入、鼻内应用曲普坦类药物等)和预防性治疗(维拉帕米、丙戊酸钠、皮质类固醇及锂等)[2]，但仍有10%～20%的CCH患者难以得到有效治疗，被称为慢性难治性CH[3]。

神经调控技术(Neuromodulation)始于20世纪70年代，主要通过植入或非植入设备，采用电或化学的方法，作用于中枢、周围神经系统及自主神经系统，调节神经系统的功能状态从而达到治疗疾病的目的[4]。神经调控技术包括侵入性、微创性及非侵入性技术：侵入性技术主要指的是脑深部刺激，微创技术包括蝶腭神经节刺激和枕神经刺激，非侵入性技术包括经颅磁刺激、经皮眶前神经刺激及无创迷走神经刺激等[5]。目前，神经调控技术已广泛应用于癫痫、帕金森病、肌张力障碍、震颤、抑郁等神经精神系统疾病[6]。近年来，部分学者也将神经调控技术应用于CH的治疗，尤其是慢性难治性CH，为CH的治疗开辟了新的方向。

1 中枢神经调控技术

中枢神经调控技术是指利用导入神经回路内电、磁、光、声等物理因子作用，激发中枢神经系统(脑和脊髓)的功能活性，进而改善神经疾病症状[7]，包括脑深部刺激、脊髓刺激、重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激、前庭热刺激、光遗传学或光控基因技术等，在CH 的治疗中主要应用前三种。

1.1 脑深部刺激(Deep brain stimulation，DBS) DBS应用于难治性头痛始于研究发现CH发作期间下丘脑后部血流增加[8]。西班牙科学家随访15例接受下丘脑DBS治疗的CCH患者：所有患者在发病次数、疼痛强度及持续时间方面均有改善，平均每周疼痛次数从38.9次降为2.3次，视觉模拟量表上的疼痛强度从9.4分降为2.9分，疼痛持续时间从52.6 min降到8.3 min，其中有5例(占33%)彻底摆脱疼痛，改善最少的患者发作次数减少71%，疼痛强度减少33%，发作持续时间减少75%，13例停用舒马曲坦和激素，7例停止所有的药物治疗[4]。Massimo等[9]报道了4例药物难治性慢性丛集性头痛(Drug resistant chronic cluster headache，DRCCH)的患者接受DBS治疗后5 y的随访结果，其发作频率从90%降至50%。Romain 等[10]对7例行第三脑室DBS治疗的CCH患者随访12 m，3例无痛，2例有90%的改善，1例有75%的改善，1例没有明显改善。Nowacki 等[11]对6例行下丘脑DBS 治疗的CCH患者随访48 m，术后12 m头痛显著减少，平均超过93%，并且在48 m的随访期中保持稳定(P=0.0041)，同时生活质量指标显著提高(P=0.03)。Akram 等[12]对21例CCH患者行VAT(腹侧被盖区)-DBS治疗后的临床效果进行报道，平均随访18 m：头痛频率改善60%，严重程度改善30%，患者头痛持续时间平均减少43%，只有4例患者治疗失败。

DBS治疗CH的靶点主要在下丘脑(腹侧核及底核)，其治疗机制主要考虑以下几个方面：(1)CH患者下丘脑选择性激活及灰质结构改变[13]；(2)下丘脑神经内分泌参与丛集性头痛[14，15]；(3)神经网络改变：Ferraro等[16]发现慢性CH患者的同侧下丘脑与腹侧被盖区(VTA)、中缝背核、黑质、丘脑下核(STN)和红核之间的功能连接增强。除了下丘脑以外，DBS的靶点还包括苍白球、腹侧被盖区、腹侧纹状体、第三脑室及导水管周围灰质等[17]。不良事件也有部分报道，如电极移位、感染、电极定位不当、短暂无症状第三脑室出血、一侧持续性轻微肌肉无力和癫痫等，但总体安全性尚好[8]。

1.2 脊髓刺激(Spinal cord stimulation，SCS) SCS是CCH中枢神经调控治疗的另一种方式，2011年Wolter等[18]最先报道了将其应用于1例DRCCH的患者，效果良好，同时还研究了7例植入高颈硬膜外电极的DRCCH患者，并对其进行12 m随访，与基线相比，平均发作率下降84%，疼痛强度降低39%。

SCS通过多种机制发挥作用，在脊髓节段水平它可以通过背柱核的吻侧投射作用于脊髓疼痛调节通路[18]，另一方面已经证明SCS也可以调节不同动物模型脊髓内的神经元活动，从而抑制痛觉的传入，此外在SCS治疗原发性头痛的研究中，直接刺激C2-C3椎体水平的背柱，还可以通过调节三叉神经颈复合体(Trigeminocervinal complex，TCC)的活性进而缓解头痛[19]。SCS的优点是它在手术后立即发挥作用，而且几乎是最大作用，但是铅迁移、电池耗尽、局部感染等并发症在SCS中的发生率较高，并且易导致反复的侵入性操作。因此，不作为首选治疗方案。

1.3 重复经颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS) rTMS是治疗难治性偏头痛的有效方案，目前也有学者将rTMS应用到CH的治疗中。研究者对1例应用rTMS治疗的CH 患者进行疗效分析：患者头痛发作的总持续时间从2 m减少到1 m，每日头痛发作从4次减少到1次或2次，缓解期从12 m增加到21 m，并且认为rTMS作为预防治疗或急性发作治疗均有效[20]。另一项应用rTMS治疗慢性面部疼痛的研究中，19例CH患者经过治疗，所有患者的疼痛指标(持续疼痛强度、阵发性疼痛程度及每日疼痛次数)显著下降，在治疗的15 d，CH 患者持续疼痛强度下降约41%，阵发性疼痛强度下降约43%，发作次数下降约52%，结果表明：rTMS可以作为慢性难治性面部疼痛患者(包括CH患者)临床治疗的一种治疗选择[21]。

rTMS治疗CH 的机制考虑有以下几方面：(1)有研究显示大脑皮质功能障碍参与CH的发生发展，CH发作时大脑皮质兴奋性增高[22]，而rTMS可以降低皮质兴奋性；(2)下丘脑功能异常参与CH 的病理机制，rTMS通过刺激皮质可以调节丘脑(参与疼痛传递)过度激活；(3)神经递质方面，rTMS可以调节内源性阿片系统，同时还可以增强γ-氨基丁酸的皮质下抑制作用[21]。

2 周围神经调控技术

外周神经调控技术主要通过手术植入或直接将电极放置在神经走行区，用电流刺激神经结构，通过激活传导粗触觉的 Aβ 纤维，抑制传导痛觉的 Aδ和 C类纤维，从而缓解疼痛[23]。包括迷走神经刺激、枕神经刺激、蝶腭神经节刺激、经皮滑车神经/眶上神经刺激、双侧耳颞神经刺激、三叉神经刺激等。目前，应用于CH 治疗的有迷走神经刺激、枕神经刺激、眶上神经刺激及蝶腭神经节刺激术。

2.1 迷走神经刺激术(Vagus nerve stimulation，VNS) 传统的VNS设备是通过手术植入的，如在耳廓上放置电极刺激耳屏神经(含有约1%迷走神经纤维)或通过手术将电极置于迷走神经颈段等，但侵入性操作的副损伤及术后疼痛、呼吸困难等不良反应限制了其在临床上的应用[24]。为避免侵入操作的风险，研究者们设计出无创迷走神经刺激术(Noninvasive vagus nerve stimulation，NVNS)，经皮对迷走神经的颈支(完全由迷走神经纤维构成)进行刺激[25]。一项NVNS的研究中，所有CCH患者(n=97)先接受2 w的个体化标准治疗(Standard of care，SoC)，之后为期4 w的随机阶段，患者被随机分配(1∶1)接受NVNS + SoC(n=48)或单独SoC(n=49)；最后是4 w延长期，所有患者都接受NVNS + SoC治疗。结果显示：与单独的SoC相比，在随机阶段的2 w时，NVNS + SoC平均每周发病率显著降低；随机阶段结束时，NVNS + SoC组中，全组平均发作频率比基线下降了40%。NVNS + SoC组在所有研究时间点的发作频率明显低于基线水平(P<0.05)，NVNS + SoC的完全缓解率为8%，而SoC的完全缓解率为0%。结果表明在CCH 的患者中，应用NVNS会产生快速、持续及有临床意义的治疗效果[26]。

刺激迷走神经可以调节孤束核的功能，进而影响其下游结构如丘脑、下丘脑、网状激活系统及其他与伤害性感受通路相关的神经核团[27]。另外，VNS可以通过抑制三叉神经尾状核(TNC)中的感觉传入来抑制疼痛，参与胆碱能抗炎途径的调节[28]，动物研究还发现刺激迷走神经会影响相应神经递质的调节，如VNS术后脊髓三叉神经核谷氨酸的分泌减少[29]。

2.2 枕神经刺激术(Occipital nerve stimulation ONS) 动物研究显示，颈部、躯体和硬脑膜传入神经在TCC的二级伤害感受器上会聚，ONS可以影响从三叉神经输入到二级神经元的痛觉感受，影响三叉神经颈复合体的活性、前扣带回皮质、丘脑和小脑的功能状态[30]，同时ONS还可以调节中枢性疼痛下行传导通路[31]。

Fontaine等[32]对44例行ONS的CCH患者随访1 y，约64%的患者头痛发生率下降>30%，59%的患者头痛发生率下降>50%，平均每周发作次数由21.5次下降到10.7次(P=0.0002)。在另一项研究中，15例接受ONS治疗的DRCCH患者随访5 y(平均36.8 m)：1例患者因感染而无法评估，剩下的14例患者中，80%的患者的发作频率降低了90%以上[33]。目前认为，ONS是一种有效的治疗方法，但是它不能完全缓解CCH，必须联合应用预防性药物。

2.3 蝶腭神经节刺激术(Sphenopalatine ganglion stimulation，SPG-S) SPG-S是治疗难治性CCH的一种新兴神经调节方式，SPG位于翼腭窝(Pterygopalatine fossa，PPF)，具有感觉和自主神经纤维，是注射、消融及放射治疗难治性头痛的靶点。SPG-S通过手术将刺激器置于PPF中，患者按需进行神经调节，刺激10～15 min，67.1%的CH发作可成功缓解[34]。但是该技术成本较高，近年来蝶腭神经节射频治疗得到了很大的发展，包括射频消融(Radiofrequency ablation，RFA)或脉冲射频(Pulsed-radiofrequency，PRF)。对37例接受射频治疗的患者(24例患者行PRF，13例患者行RFA)进行随访，5例(13.5%)头痛完全缓解，21例患者(56.7%)出现部分和暂时缓解，11例患者(29.7%)没有改善，RFA和PRF治疗效果之间差异无统计学意义。SPG射频治疗因其快速、经济、安全、可精确调控等特点，被认为是阻断SPG最有效的方法[35]。

2.4 眶上神经刺激术(Supraorbital Nerve Electric Stimulation，SNS) 眶上神经是额神经的分支，而额神经是三叉神经眼支最大的分支，通过刺激眶上神经，对三叉神经眼眶区传入神经进行调节，可以干扰三叉神经自主反射，终止CH的发作。Vaisman等[36]对4例行SNS的难治性CH患者和1例短暂单侧神经痛样头痛发作伴结膜充血及流泪综合征患者(Short-lasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing，SUNCT)进行回顾性研究：随访期18～36 m，平均25.2 m，所有患者的头痛都有所改善，疼痛视觉模拟评分从最初的8.9分降至1.6分，60%的患者停止服用阿片类药物，其余40%的患者能够减少阿片类药物的摄入量。Narouze[37]也报道了1例接受眶上神经刺激的35岁男性，其疼痛频率从术前的2～3次/d降低为每隔1 d发作1次，在14 m的随访中病情保持稳定。

3 小 结

近年来，不断有学者将神经调控技术应用于CH的治疗，尤其针对慢性难治性CH患者，为饱受头痛折磨的患者带来了新的治疗选择，但目前尚缺乏大规模的临床对照研究，其机制也有待于进一步揭示。同时，神经调控技术治疗CH仍有许多需要深入探讨之处：患者的选择、不同技术之间的比较、技术参数、手术并发症、安全性等等。随着研究的不断深入，相信神经调控技术将会在CH治疗领域取得更为广泛的应用前景。