黄甲综合征二例报道并文献复习

季婷 成小亮 杨苗 杨小东

四川大学华西医院呼吸与危重症医学科 华西医院罕见病中心，成都610041

黄甲综合征(yellow nail syndrome，YNS)是一种罕见病，1927年被Heller首次报道，1964年Samman与White报道13例YNS患者并描述了黄甲与淋巴水肿表现，在1966年Emerson将呼吸系统疾病(主要为胸腔积液)加入其中，提出了现在典型的黄甲、呼吸系统表现与淋巴水肿三联征[1-2]。目前国内外共报道YNS不到400例，发病率极低，我国目前报道病例17例，现就四川大学华西医院收住2例YNS患者诊疗经过进行报告，以提高临床医师对YNS的认识，防止漏诊和误诊。

1 病例资料

例1，女，34岁，因咳嗽、咳痰，指、趾甲变黄、双下肢水肿1年于2018年3月29日就诊于四川大学华西医院。患者1年前出现咳嗽、咳白色泡沫痰，双手指、脚趾甲变黄、增厚、无光泽，双下肢水肿，就诊于当地医院给予止咳化痰等对症处理后咳嗽咳痰较前好转，其他症状未见明显缓解。入院前3个月患者再次出现咳嗽，咳黄色黏痰，于当地医院行胸部CT提示支气管扩张合并感染，痰培养示金黄色葡萄球菌，给予抗感染、祛痰、利尿等对症处理后上述症状略有缓解。既往鼻窦炎病史10年。

查体：体温36.5℃，脉搏96次/min，呼吸22次/min，血 压131/92 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)，意识清楚，慢性病容，双手指指甲为黄色，指甲增厚，无光泽(图1)，双脚趾趾甲表面无光泽，为黄绿色，双侧腹股沟淋巴结可触及肿大，双下肺可闻及湿啰音，双下肢轻度水肿。

辅助检查：血常规、生化、凝血、尿常规、便常规、真菌G试验、GM试验、抗中性粒细胞胞浆抗体(anti neutrophil cytaplasmic antibodies，ANCA)未见明显异常，抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)1∶100颗粒型，胸部CT提示：右肺下叶内、后基底段支气管轻度扩张，局部可见痰栓，右肺下叶内、后基底段散在实变影、小结节影，右侧胸膜局部增厚、粘连(图2)。行右侧腹股沟淋巴结穿刺报告示：淋巴组织增生，免疫组织化学示：淋巴细胞CD20(+，部分)，CD3(+，部分)，CD5(+，部分)，CD30(+，个别)，免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4，IgG4)(-)，CD21示滤泡PDC网存在，Ki-67(+，3%～5%)，原位杂交EBER1/2(-)，病理诊断考虑为反应性增生。行指甲活检病理提示：甲母质表面角化过度，角质层显著增厚。

图1 病例1指甲病变 A：患者左手，大拇指为活检伤口包扎；B：患者右手

综合患者有咳嗽、咳痰、黄甲、双下肢淋巴水肿等表现及辅助检查，诊断为“黄甲综合征”，给予哌拉西林他唑巴坦抗细菌，氟康唑抗真菌，呋塞米利尿、氨溴索化痰、补充维生素E等对症处理，患者一般情况明显好转后出院，随访1年，现病情稳定。

例2，男，70岁，因双下肢水肿20年，咳嗽、胸闷、乏力2年于2014年4月30日就诊于四川大学华西医院。患者20年前出现双下肢水肿，膝盖以下水肿明显，无明显疼痛、麻木症状，未行正规治疗。2年前患者出现咳嗽、咳痰，胸闷、呼吸困难伴全身乏力，当地医院血生化示白蛋白22.5 g/L，胸部CT提示右侧大量胸腔积液，右肺组织部分不张，右肺下叶支气管扩张伴双肺感染，行胸腔穿刺术后胸水化验提示为渗出液，痰培养示铜绿假单胞菌；T-SPOT(+)，考虑结核性胸膜炎，给与抗感染，异烟肼+利福喷汀+吡嗪酰胺+乙胺丁醇(HL2ZE)抗结核等治疗3个月，患者上述症状未见明显好转。既往肺结核病史50余年。

图2 病例1患者入院胸部CT A：肺窗显示右肺下叶内、后基底段支气管扩张并有痰栓；B：纵隔窗显示右肺下叶内、后基底段支气管扩张并有痰栓；C：肺窗显示右肺下叶内、后基底段散在实变、小结节影；D：纵隔窗显示右肺下叶内、后基底段散在实变、小结节影

查体：体温36.5℃，脉搏80次/min，呼吸19次/min，血压：134/71 mm Hg，意识清楚，慢性病容，双肺呼吸音减弱，右下肺叩诊浊音，右下肺呼吸音消失，未闻及干湿性啰音，双下肢轻度水肿，余查体未见明显异常。

辅助检查：血常规、血沉、凝血、输血前全套等未见明显异常，白蛋白25 g/L，复查胸部CT提示双侧胸腔积液，右侧为多，右肺下叶部分受压不张，心包少量积液(图3)。心电图示：窦性心律，室性期前收缩。行胸腔镜活检病理示：右侧胸腔壁层胸膜，纤维组织增生伴大量淋巴细胞，浆细胞浸润。

结合患者临床表现及辅助检查，考虑到患者已行抗结核治疗3个月症状未见明显缓解，且患者肝功能出现异常，遂调整抗结核方案为：丙硫异烟肼+帕司烟肼+氧氟沙星+卡那霉素(1321ThDOK)二线抗结核治疗半个月，患者上述症状未见明显缓解。经全科讨论后考虑患者耐药结核可能性小，遂停用二线抗结核药物，继续HL2ZE抗结核，多次行胸腔穿刺提示渗出液。遂行全身淋巴管核素显像示：双下肢引流阻塞。综合患者上述症状及诊断治疗过程，考虑诊断为“黄甲综合征”，停用抗结核药物。给予以抗感染、利尿、补充白蛋白等对症治疗后患者病情好转出院。出院后患者在当地医院行胸腔穿刺引流胸腔积液2次。由于患者家庭经济情况后期未在门诊随访。

2 文献复习

以“黄甲综合征”为检索词在万方、CNKI、维普数据库检索中文文献，以“yellow nail syndrome”为检索词，在Pub Med检索外文文献。共检索到华人患者19例，排除2例重复报道，共17例，其中男12例，女5例，年龄15～89岁，中位年龄64岁，平均年龄51岁(表1)。12例(71%)患者有典型的YNS三联征表现。15例(88%)患者有不同程度的指甲变黄、增厚等表现。14例(82%)患者有呼吸系统表现，多表现为咳嗽、咳痰，胸闷等，其中10例(59%)患者有胸腔积液，1例为乳糜胸，3例(18%)伴有支气管扩张。14例(82%)患者有淋巴水肿，其中1例为阴囊水肿，8例为双下肢水肿。4例(24%)有心包积液。4例(24%)患者既往有鼻窦炎病史(表2)。其中有1例为家系报道，患者4代18人中有7例与先证者症状相似。有6例患者被误诊为“结核”，经抗结核治疗后效果不佳最终诊断为YNS。17例患者中有合并有类风湿关节炎1例，甲状腺功能减退症1例，白癜风1例，高血压3例，糖尿病1例。

3 讨论

到目前为止YNS的发病机制尚不明确，Samman和Wllite提出YNS的发病机制可能与淋巴管发育障碍或其他原因引起阻塞有关，导致体液循环障碍，甲板增厚和淋巴淤积，从而使指甲变黄，淋巴淤积在皮下结缔组织形成水肿和胸水[1]。Bull等[19]在1996年通过对17例YNS患者进行淋巴管造影后提出YNS患者淋巴功能不全不是淋巴管解剖结构上的异常，而是功能性异常。D′Alessandro等[20]认为淋巴管异常不能解释YNS的所有症状，提出合并低蛋白血症的YNS患者40%的白蛋白通过胃肠道排出，推断蛋白丢失性肠病和毛细血管渗透增加与淋巴水肿有关。也有学者认为微血管病导致蛋白异常渗出是导致YNS的主要原因[21]。现国内外少量文献为YNS家系报道，本文文献复习中也有1例患者有家族史，4代18人中有7例与先证者症状相似，考虑YNS的发病机制可能与遗传有关。

图3 病例2患者入院CT A：肺窗显示双侧胸腔积液，右侧为多，左肺上叶散在小结节；B：纵隔窗显示双侧胸腔积液，右侧为多；C：肺窗显示双侧胸腔积液，右侧为多，部分肺不张；D：纵隔窗显示双侧胸腔积液，右侧为多，部分肺不张

表1 国内文献报道黄甲综合征患者临床资料

表2 17例YNS患者临床特点统计

3.1 临床表现

3.1.1 指甲异常 “黄甲”是YNS的特异性表现，还包括指甲呈黄绿、黄灰或暗黄色，生长缓慢，甲层变厚，甲板过度弯曲，表面光滑，出现横嵴、横沟，严重情况下甚至出现甲剥离现象[22]。黄甲通常为首发症状，不与呼吸系统和淋巴水肿同时出现，也有患者在病程中未出现过指甲异常，如本组介绍的例2患者在20多年病程中未出现指甲异常。

3.1.2 呼吸系统 呼吸系统受累是多数患者就诊的首要原因，最初表现为慢性咳嗽、咳痰、气短，随着病情的发展后期出现胸腔积液且进行性增加，部分患者伴有支气管扩张。2014年Valdés等[23]的研究中回顾分析了150例YNS患者，其中95例(68.3%)为双侧胸腔积液，右侧胸腔积液20例(13.3%)，左侧17例(11.3%)，其中多数为渗出液；从外观看，75%为透亮浆液性胸腔积液，22%为乳糜性胸腔积液，3.5%为脓性胸腔积液[23-24]。本研究报道的病例2以双侧难治性胸腔积液多次入院治疗，且胸腔积液进行性增加，与文献报道相符。支气管扩张也是YNS肺部受累常见表现，出现反复呼吸道感染，病原学检查多提示为铜绿假单胞菌；影像学提示YNS的支气管扩张多见于双下肺，痰栓多见，以囊状支气管扩张的极为罕见[25]。还有部分患者出现慢性支气管炎、胸膜粘连、肺炎等，也是呼吸系统受累表现。

3.1.3 淋巴水肿 本文文献复习中不同程度的淋巴水肿占82%，有研究中表明有29%～80%的YNS患者有淋巴水肿，其中约1/3以此为首发症状[19]。淋巴水肿以双下肢非凹陷性水肿为主，也可出现在上肢、面部、阴囊等部位，罕有球结膜水肿的报道，较为严重的全身淋巴水肿少见[26]。本研究中2例患者都出现了双下肢水肿，且例2以双下肢水肿为首发症状。行淋巴管显像多提示淋巴回流障碍或回流阻塞。

3.1.4 其他表现 YNS患者中部分合并有鼻窦炎，在1994年Varney等[27]研究的17例YNS患者中有14例合并鼻窦炎，发病率高达82%，提出将鼻窦炎补充为YNS的一部分。本研究报道的例1有鼻窦炎病史10年，且出现早于淋巴水肿与黄甲，文献复习中约25%的患者合并有鼻窦炎。YNS患者还合并其他浆膜腔积液，如心包积液，存在胸腔积液的部分患者合并心包积液，也有文献报道YNS患者无胸腔积液而出现心包积液[28-29]。文献复习中即有1例无呼吸系统症状而出现心包积液，但相关报道例数较少。YNS还与许多疾病相关，如自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、白癜风、雷诺病)，恶性肿瘤(子宫内膜癌、支气管肺癌、乳腺癌等)，内分泌疾病(糖尿病、甲状腺功能异常)，睡眠呼吸暂停综合征等[27，30-31]。

3.2 诊断与鉴别诊断 YNS的诊断主要依据临床表现与辅助检查。Emerson[2]提出黄甲、呼吸系统疾病、淋巴水肿三联征后认为出现三联征即可诊断YNS。在相关文献中报道，黄甲的发生率为85%～100%，呼吸系统疾病发生率39%～100%，淋巴水肿为29%～82%，同时具备三联征的为27%～76%[30，32]。1972年Hiller等[33]的研究中认为“黄甲”是必备条件。现在学者认为出现三联征中的2个症状即可作出诊断。

YNS的指甲异常需与相关药物引起的黄甲相鉴别，如D-青霉胺、硫普罗宁、布西拉明等；还需与各种真菌感染所致的甲癣、原发性指甲疾病进行鉴别；部分老年人指甲也出现褐黄色，但上述患者多无淋巴水肿与肺部受累表现[34]。合并支气管扩张需与原发性支气管扩张及其他引起支气管扩张疾病相鉴别；淋巴水肿需与早发性淋巴水肿及继发于肿瘤、感染等阻塞性淋巴水肿相鉴别。

3.3 治疗及预后 由于YNS发病机制及病因不明，现治疗尚无公认方案，以对症治疗为主[35]。关于指甲异常方面，现有效的治疗方法为口服维生素E 400 U，2次/d，或局部使用维生素E、锌剂抹敷，可恢复指甲生长速度和颜色；也有报道使用抗真菌药物来治疗“黄甲”，但缺乏临床研究证实其有效性[36-37]；部分患者的指甲异常会自发性缓解或随着整体情况的改善而改善。胸腔积液可多次胸腔穿刺排液，对于难治性复发性胸腔积液患者可行胸导管结扎、胸膜剥脱术、胸膜粘连等外科手术[38]；对于乳糜性胸腔积液给予低脂饮食、中链甘油三酯等治疗；现有报道奥曲肽在治疗YNS复发性胸腔积液、淋巴水肿中有效，奥曲肽能抑制小肠吸收脂质、从而降低胸导管淋巴液中甘油三酯的浓度，并能刺激淋巴管的蠕动，促进淋巴回流，但其具体机制目前尚不明确[39-40]。关于淋巴水肿治疗可建议患者抬高下肢，束弹力绷带等方法；利尿在临床上被用来减轻水肿症状，但无远期意义。合并支气管扩张发生反复呼吸道感染患者加强体位引流排痰，接种相关疫苗防止感染；严重患者可选用能够覆盖铜绿假单胞菌的敏感抗生素，根据病原学检查应用相关抗生素。鼻窦炎患者应积极控制鼻窦炎。

YNS虽然发病率很低，但其临床表现如累及呼吸系统症状在临床工作中常见，由于对该病认识不够全面，可能导致漏诊与误诊。希望临床工作者能够增加对其认识及诊断意识，遇到不明原因指甲异常、胸腔积液、支气管扩张、淋巴水肿的患者将YNS列入鉴别诊断。YNS在发病机制、病因及治疗方面仍不明确，希望开展多中心大样本研究，在临床及基因水平探讨其发病机制与临床特点，为制订黄甲综合征诊断及治疗指南积累临床数据。

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