单剂磷霉素氨丁三醇散治疗女性单纯膀胱炎的随机对照研究

于学炜，徐 奔，仲伟一，张 悦，于宏川

(1.大连市第三人民医院泌尿外科，辽宁大连 116000；2.北京大学第一医院泌尿外科，北京 100034)

单纯膀胱炎临床表现为尿频、尿急、尿痛、耻骨上膀胱区或会阴部不适、尿道烧灼，常见终末血尿，体温正常或伴轻度低热[1]，针对绝经前非妊娠女性单纯膀胱炎患者，指南推荐可采用磷霉素氨丁三醇散、氟喹诺酮类或头孢菌素类抗生素治疗，经单剂疗法或3 d疗法治疗，尿菌可转阴[2-3]。2010年美国感染病学会指南认为3 d疗法比单剂疗法有效[4]，事实上，在实际临床工作中，我国绝大多数泌尿外科医师也均采用传统的3 d疗法进行治疗，单剂疗法使用较少。然而越来越多的循证医学证据表明，对于非复杂的单纯女性膀胱炎患者，单剂疗法凭借其较好的依从性及较少的副作用受到更多学者的关注与推荐。2017版欧洲泌尿外科泌尿系感染疾病指南，已经明确提出使用单剂磷霉素氨丁三醇散作为治疗女性急性单纯性(非复杂性)膀胱炎的一线用药[5]，而我国指南中提及的一线药物氟喹诺酮类和头孢菌素类均未列入一线治疗用药[6-7]。目前国内指南的制定多依据最新版的欧美指南，缺乏国人相关数据，因此单剂磷霉素氨丁三醇散的治疗效果在国内文献中尚无报道。为比较单剂磷霉素氨丁三醇散对女性单纯膀胱炎患者的治疗效果，设计此随机对照研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年9月至2019年1月在北京大学第一医院门诊就诊的212例女性单纯膀胱炎患者，年龄15～86(40.1±10.9)岁，病程长度1 h～7 d，平均2.3 d。纳入标准按照《2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》中对于单纯性膀胱炎的定义[1]。排除下列患者：①伴发热、单侧或双侧腰痛不适；②同时具有糖尿病、神经系统疾病、尿石症或其他泌尿系统疾病；③近1个月内有经尿道手术操作史；④已使用过其他药物治疗；⑤膀胱炎症状在近半年内曾经出现过至少1次。除去上述患者其他所有患者均行尿常规沉渣镜检检查，镜检白细胞>5个/HP。

将4组患者的治疗前基本信息进行统计比较，4组患者的年龄、病程、尿常规白细胞沉渣镜检计数等基础指标差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 4组患者的治疗前基本信息比较

A组：单剂磷霉素氨丁三醇散组；B组：3 d磷霉素氨丁三醇散组；C组：头孢克洛组；D组：左氧氟沙星组。*系B、C、D组分别与A组比较。

1.2 方法《2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》指出：绝经前非妊娠妇女急性单纯性膀胱炎治疗可选择磷霉素氨丁三醇散、喹诺酮类、第二代头孢菌素，经单剂疗法或3 d疗法治疗，尿菌可转阴[1]。故严格遵循指南要求，制定方案：

在随机排列表中任意指定一行开始，按患者的就诊顺序将患者排号。尾数为0、1的分入A组，尾数为2、3的分入B组，尾数为4、5的分入C组，尾数为6、7的分入D组，尾数为8、9的患者则本数字作废，顺次平移下一个数字，直至分配为尾数为0～7中的任意一个。每组各53例患者。

A组患者口服单剂(3.0 g/剂)磷霉素氨丁三醇散(山西仟源药业有限公司生产)治疗，用150 mL温开水顿服；B组患者与A组用药相同，采用3 d疗法；C组患者口服头孢克洛(礼莱苏州制药有限公司生产)，375 mg/次，2次/ d；D组患者口服左氧氟沙星(华润双鹤药业股份有限公司生产)，400 mg/次，1次/d。4组患者均未服用其余任何辅助药物。嘱咐患者在治疗后1周内复查，观察不良反应，进行尿常规复查及满意度调查。然后将4组患者的治疗总有效率、不良反应发生率、患者满意率进行统计及比较。统计分析交由第三方机构北京大学公共卫生学院统计学教研室专业人员进行。

1.3 评价标准根据1993年卫生部颁布的《抗菌药物临床研究指导标准》，按照痊愈、显效、无效3个标准评定临床疗效。痊愈：患者各项症状体征及尿液检查均正常；显效：病情明显好转，但症状体征、尿液检查结果有1项未完全恢复正常；无效：患者各项症状体征及尿液检查均无改善或进一步加重。其中总有效率为痊愈率和显效率之和。

2 结 果

2.1 4组患者的治疗有效率比较A组疗效与B组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但明显优于C、D 2组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 4组患者的治疗有效率比较(例)

A组：单剂磷霉素氨丁三醇散组；B组：3 d磷霉素氨丁三醇散组；C组：头孢克洛组；D组：左氧氟沙星组。*系B、C、D组分别与A组比较。

2.2 4组患者的不良反应发生率比较使用3 d磷霉素氨丁三醇散组(B组)的不良反应明显高于其他3组，差异有统计学意义(P<0.05)。单剂磷霉素氨丁三醇散组(A组)的不良反应与C、D组相比差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

2.3 4组患者的治疗满意率比较使用单剂磷霉素氨丁三醇散组(A组)的依从性较好，显著优于其他3组，差异具有统计学意义(P<0.05，表4)。

表3 4组患者的不良反应发生率比较(例)

A组：单剂磷霉素氨丁三醇散组；B组：3 d磷霉素氨丁三醇散组；C组：头孢克洛组；D组：左氧氟沙星组。*系B、C、D组分别与A组比较。

表4 4组患者的治疗满意率比较(例)

A组：单剂磷霉素氨丁三醇散组；B组：3 d磷霉素氨丁三醇散组；C组：头孢克洛组；D组：左氧氟沙星组。*系B、C、D组分别与A组比较。

3 讨 论

女性单纯性膀胱炎是女性最常见的一种泌尿系统感染疾病，约50%～70%的女性一生中至少罹患此病1次[8]，革兰阴性杆菌是最常见的致病菌，约占70%～95%[9]，其中大肠埃希菌是最常见的病原菌[10-11]，然而随着目前广谱抗生素的滥用以及疾病谱的改变，越来越多的女性单纯性膀胱炎患者出现革兰阳性球菌感染或在大肠埃希菌的基础上同时伴有阳性菌感染，给疾病的诊治带来了困扰。既往的女性单纯性膀胱炎治疗，均推荐头孢菌素或氟喹诺酮类药物，但长时间的使用使这2种药物的细菌耐药性越来越强，再加上2种药物对革兰阳性球菌的天然弱覆盖性，目前临床上的治疗效果并不理想。

磷霉素氨丁三醇散作为磷霉素的衍生物，是磷霉素的一种稳定性盐，它能通过抑制细菌细胞壁合成，对革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌等泌尿系感染常见致病菌起到很好的覆盖作用，口服后在尿液中浓度高，持续作用时间长，国外广泛应用于单纯性尿路感染的一线治疗[12]。

从2011年开始，欧洲泌尿外科指南将磷霉素氨丁三醇散作为治疗女性单纯膀胱炎的一线用药[5]，乔庐东等[13]也通过对国内不同类型下尿路感染患者尿路病原菌构成及药敏分析得出建议使用磷霉素氨丁三醇散治疗下尿路感染的结论，翁鸿等[14]的Meta分析结果也显示磷霉素氨丁三醇散治疗泌尿系感染具有兼顾有效性和安全性的特点。

经典的女性单纯膀胱炎均推荐采用3 d疗法治疗，然而由于磷霉素氨丁三醇散在尿液中的浓度远远高于其他抗生素，且其有效杀菌浓度时间较长，能达到1～2 d甚至更长[15]，故单剂使用磷霉素氨丁三醇散从理论上即可达到3 d疗法的效果。笔者团队通过对比分析发现：磷霉素氨丁三醇散的治疗总有效率(与传统的头孢克洛、左氧氟沙星相比，无论是单剂还是3 d疗法均超过85%)，优于其他2种传统抗生素(总有效率分别为71.7%、67.9%)，而采用单剂疗法，总有效率可达到88.7%，与传统的3 d疗法(92.5%)相比，差异无统计学意义。然而，由于口服磷霉素氨丁三醇散存在比较明显的腹泻现象，采用3 d疗法治疗的患者出现此不良反应的几率更高(22.6%)，王蓓芸等[16]也提出少量分次服用是可改善不良反应的有效方法，故单剂口服较常规的3 d疗法能更有效降低腹泻的发生几率。在本临床研究中，改用单剂疗法后，患者出现腹泻的概率大大降低(3.8%)。

磷霉素氨丁三醇散耐药率低、覆盖性好，已成为治疗女性单纯膀胱炎的首选一线用药。单剂磷霉素氨丁三醇散对女性单纯膀胱炎患者的治疗效果良好，且不良反应少、患者满意度高，总体获益优于传统的3 d疗法，值得临床推广应用。

本实验的首要不足之处在于没有进行盲法分析，因为药品均是通过门诊电子医嘱系统开出，故无法保证研究者及患者的双盲效果，虽为避免偏倚引入了第三方机构进行统计分析，但仍可能对实验结果产生一定程度的影响。其次，病例数仍偏少，门诊条件有限，未能对患者进行尿培养检查，病原学证据不充分。同时，由于女性泌尿系感染患者本身具有自限性，应该设置空白对照组以更好地反应试验的真实结论。上述不足将会在未来的研究中加以改进。