4-氧代丁酸甲酯的合成

段义杰，裴佩佩，陈彦梅

(山东方明药业集团股份有限公司，山东 东明 274500)

4-氧代丁酸甲酯是一种重要的化工原料，专利WO2004058752A1[1]报道了以丁二酸单甲酯酰氯一步反应生成4-氧代丁酸甲酯，但起始物料价格较高，不易得，不适合工业化生产。专利WO2013186550A1[2]以4-戊烯酸为起始物料，酯化，臭氧氧化得到4-氧代丁酸甲酯，需低温反应，对环境污染较大，难以工业化生产。文献[3]报道了以硝基甲烷和丙烯酸甲酯为原料，生成4-硝基丁酸甲酯，氧化生成4-氧代丁酸甲酯，起始原料均较为便宜，但硝基甲烷属于易制爆，工业化生产风险较高。也有文献[4-5]报道了以γ-丁内酯为原料，甲醇钠或浓硫酸条件下水解，氧化得到4-氧代丁酸甲酯。

我们在文献报道的基础上，以简单易得的γ-丁内酯为起始原料，水解生成4-羟基丁酸甲酯，经氧化得到4-氧代丁酸甲酯，以有机碱代替强酸强碱，优化了反应条件，为该产品的规模化生产打下了基础。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

FA1004N精密电子天平(上海精密仪器仪表有限公司)，安捷伦7890B气相色谱仪，A-VANCE400核磁共振仪，γ-丁内酯(西亚试剂)，三乙胺(国药试剂)，氯铬酸吡啶盐(PCC，国药试剂)，所用试剂均为分析纯和色谱纯。

2 反应原理

以γ-丁内酯为原料，开环氧化得到4-氧代丁酸甲酯(Scheme 1)。

3 合成方法

3.1 4-羟基丁酸甲酯的合成

称取γ-丁内酯(43g，0.5mol)，甲醇2.5L加入5L圆底烧瓶中，开启搅拌，加入210mL三乙胺(1.5mol)，升温至40～45℃搅拌16h，TLC检测反应完全(展开剂：石油醚：乙酸乙酯=1∶2)，加入环己烷2L，旋蒸除去甲醇，在用1L*2环己烷带两次，共沸除去残留的甲醇，得到52g 棕黄色油状物，为4-羟基丁酸甲酯，琥珀油状物，收率89%。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ3.63～3.58 (m,5H),2.38(t,2H),1.85～1.78(m, 2H)。

3.2 4-氧代丁酸甲酯的合成

用800mL二氯甲烷溶解4-羟基丁酸甲酯(50g)，向其中逐滴加入PCC(189g，0.88mol)。将反应溶液在室温下搅拌保持1.5h，加入2L乙酸乙酯。将反应溶液通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。将该残余物在减压下浓缩，通过柱层析洗脱得到4-氧代丁酸甲酯(39g，0.33mol，57%)，洗脱液：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)= 2∶1。1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.74(s, 1H),3.63(s, 3H),2.74(t,2H),2.57(t,2H)。

4 结果与讨论

4.1 反应温度的选择

γ-丁内酯水解制备4-羟基丁酸甲酯时，反应温度对反应影响较大。温度在30～35℃时，反应时间长，约需24h，温度在55～60℃时，副产物4-羟基丁酸较多，影响收率。优选40～45℃的反应温度，反应时间短，收率高。

4.2 三乙胺用量的选择

4-羟基丁酸甲酯制备过程，包含γ-丁内酯的水解和酯化两个步骤。三乙胺用量低于三个当量时，水解不彻底，难以反应完全；三乙胺用量高于三个当量时，水解速度加快，但4-羟基丁酸含量增加。优选三个当量的三乙胺，即可让γ-丁内酯水解彻底，又能将副产物降至最低。

5 结论

γ-丁内酯便宜易得，以其为原料制备4-氧代丁酸甲酯可大大降低生产成本。该路线操作简单，安全性好，设备要求低，为工业化、规模化生成4-氧代丁酸甲酯奠定了坚实基础。