补肾保胎助孕汤联合地屈孕酮治疗肾虚型胎漏及胎动不安疗效观察

朱广侠 王 晶

1.西安交通大学第一附属医院(710061)；2.陕西省宝鸡市妇幼保健院

胎漏、胎动不安在现代医学中称为先兆流产，发生率为10%～15%，80%发生于孕12周内[1]。及时有效治疗可维持妊娠，否则易引起小产、堕胎或胎死不下等，诱发感染、出血甚至继发性不孕等严重后果。西医治疗多采用激素，但疗效有限[2]。中医认为，肾乃胎元稳固之本，冲任二脉主血海胞胎，肾气不固、冲任脉虚则致胎漏、胎动不安，故肾虚为本病之根本，在安胎治疗中当注重补肾[3]。目前，中医药治疗胎漏、胎动不安已有诸多报道，但多局限于短期疗效评价，缺乏对围生期结局的随访及对客观预后评估指标的观察。本研究对肾虚型胎漏、胎动不安患者拟用补肾保胎助孕汤联合西药地屈孕酮进行了治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月—2018年1月本院收治的肾虚型胎漏、胎动不安患者作为研究对象，均对研究知情且自愿参与并签署知情同意书。本次研究获得医院伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准

1.2.1西医诊断标准参照《妇产科学》[4]中对先兆流产的诊断标准：①具有停经史与早孕反应；②妊娠28周前具有阴道出血和(或)伴不同程度的腰酸痛、下腹痛、下腹坠胀感；③经尿或血妊娠试验呈阳性；④经妇科检查提示宫口尚未开，无局部压痛感，无阴道炎症、阴道赘生物等；⑤超声检查提示宫内妊娠活胎，且子宫大小、胚胎及孕囊与孕周相符；⑥经基础体温测定显示为高温曲线，或黄体水平；⑦经血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)及孕酮(P)检查提示与孕周、超声结果基本相符。

1.2.2中医诊断标准参照《中医妇科学》[5]和《中药新药临床研究指导原则》[6]中对胎漏、胎动不安的诊断及辩证，属肾虚型。具有主证中任意1项及次证中任意2项结合舌脉即可诊断。①主证：阴道少量下血，小腹坠胀作痛，腰酸痛；②次证：头晕耳鸣，夜尿频多，大便稀溏，神疲肢倦，两膝酸软，或曾屡孕屡堕；③舌脉：舌质黯淡，舌苔白，脉沉滑尺弱。

1.3 病例选择

1.3.1纳入标准①符合西医诊断标准和中医辨证分型标准；②年龄20～40岁；③单胎妊娠，孕周≤12周；④具有保胎要求；⑤本地区长期居住，能够配合临床研究及随访。

1.3.2排除标准①合并严重心脑血管疾病、肝肾功能障碍、心肺功能障碍、甲状腺功能异常、造血系统及凝血系统疾病者；②合并卵巢囊肿、子宫肌瘤、生殖道畸形及生殖道感染者；③因难免流产、异位妊娠、阴道宫颈疾病等所致出血者；④不明原因性阴道出血者；⑤胎儿发育畸形者；⑥入组前已经接受激素等其他保胎治疗者；⑦对本研究药物过敏或过敏性体质者；⑧怀疑或明确具有药物滥用史、酒精依赖、精神疾病患者。

1.3.3剔除或脱落标准①不能坚持治疗，自动退出研究者；②研究期间发生严重不良反应而须紧急处理者；③治疗依从性较差，未按研究计划服药，或资料不全等影响临床评价者。

1.4 治疗方法

按随机数字表法分为观察组与对照组。两组治疗期间均嘱患者充分卧床休息，安定情绪，合理饮食，禁烟酒，禁辛辣刺激食物。均予以口服叶酸，1.0mg/次，1次/d；口服维生素E，10mg/次，1次/d。①对照组：予以口服地屈孕酮，首剂量40mg/d，随后调整每8h 10mg。②观察组在对照组基础上，采用自拟补肾保胎助孕汤治疗。方剂组成：苎麻根 30 g，菟丝子20g，桑寄生、炒党参、炒白术、炙黄芪、炒杜仲、炒山药 、川续断各15g，炒白芍、枸杞子、熟地黄 、阿胶 (烊化)各10 g，丹参6 g。随症加减：偏肾阴虚者，加女贞子及旱莲草各10g；偏肾阳虚者，加肉桂及熟附子各6g；腹痛严重者，加苏梗10g及砂仁(后下)6 g；阴道出血量多且色鲜红者，去丹参加地榆炭和侧柏炭各10 g；阴道出血量多且色黯淡者，去丹参加荆芥炭及艾叶炭各10g；发热者，加黄芩 10 g；便溏者，加砂仁(后下)3g。每日1剂水煎取汁400ml，分早晚各1次温服，分为早晚各1次温服。两组均7d为1疗程，治疗2个疗程。

1.5 观察指标

1.5.1症状观察观察并统计两组阴道出血、小腹坠痛、腰酸胀痛持续时间。

1.5.2中医证候评分参照《中药新药临床研究指导原则》[6]对中医证候进行半定量评分。主症中小腹坠胀作痛，腰酸痛按无、轻、中、重度以0、2、4、6分评价，阴道出血按时间(1～5d，6～9d，≥10d)、出血量(点滴而下时有时无，少量但淋漓不净，量多需使用卫生间且持续不净)及出血色质(质薄呈淡紫色，质清晰色暗淡，质如黑豆汁呈色黯淡)三方面各以0、2、4、6分评价；次证(头晕耳鸣，夜尿频多，大便稀溏，神疲肢倦，两膝酸软)均按无、轻、中、重度以0、1、2、3分评价，曾屡孕屡堕按无、1次、2次、≥3次以0、1、2、3分评价；舌脉异常均记1分，各项总分即为中医证候总评分。

1.5.3血清性激素水平治疗前及治疗1周、2周及随访至孕12周末，晨取空腹静脉血，全自动化学发光免疫分析仪测定血清β-hCG、孕酮(P)、雌二醇(E2)水平，采用酶联免疫吸附法测定血清抑制素 A(INHA)和CA125。

1.5.4 Th1/Th2细胞因子水平 治疗前及治疗后晨取空腹静脉血，酶联免疫吸附法测定血清γ-干扰素(INF-γ)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)水平。

1.5.5妊娠结局随访至分娩或终止妊娠，统计两组妊娠结局(足月分娩、流产、早产、死胎/死产)，统计保胎成功率=(足月分娩+早产)/总例数×100%。

1.6 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[6]拟定疗效标准。①痊愈：用药5d内阴道流血、腰酸胀痛、小腹坠胀痛等症状完全消失，基础体温维持高温相，孕12周时胎儿宫内发育状况良好，B超检查显示宫体及胚胎发育与孕周相符，中医证候积分降低率≥95%；②显效：治疗7d内阴道出血停止，腰酸胀痛、小腹坠胀痛等症状明显减轻，基础体温维持高温相，孕12周时胎儿宫内发育状况良好，B超检查显示宫体及胚胎发育与孕周相符，中医证候积分降低率70%～94%；③有效：治疗2周内阴道出血停止，腰酸胀痛、小腹坠胀痛等症状减轻，基础体温维持高温相或有所波动，B超检查显示宫体及胚胎发育与孕周基本相符，中医证候积分降低率30%～69%；④无效：治疗2周后阴道出血未能控制，腰酸胀痛、小腹坠胀痛等症状无明显减轻甚至加重，B超检查显示宫体及胚胎发育仍小于孕周，基础体温波动较大，孕12周时胎儿宫内发育不良甚至停止发育，中医证候积分降低率<30%。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.7 统计学分析

2 结果

2.1 基本临床资料

共纳入102例。观察组51例，年龄(28.6±5.3)岁(22～38岁)，孕周(7.9±1.1)周(6～12周)，病程(3.4±1.0)d(1～7d)，孕次(2.2±0.6)次(2～5次)，孕次(2.3±0.6)次(2～6次)；首次妊娠17例，≥2次妊娠34例；自然流产史8例，人工流产史16例，流产(1.3±0.4)次(1～3次)。对照组51例，年龄(28.3±5.1)岁(21～39岁)，孕周(8.0±1.1)周(6～12周)，病程(3.4±1.0)d(1～7d)；首次妊娠19例，≥2次妊娠32例；自然流产史10例，人工流产史14例，流产(1.3±0.3)次(1～3次)。两组资料比较无统计学差异(P>0.05)。

2.2 两组治疗前后中医证候评分比较

治疗前，两组中医证候积分比较无差异(P>0.05)；治疗后，两组积分均较治疗前降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表1。

2.3 两组主要症状缓解时间比较

观察组阴道出血、小腹坠痛、腰酸胀痛等时间均较对照组缩短(P<0.05)。见表2。

2.4 两组综合疗效比较

观察组总有效率高于对照组(χ2=4.320，P=0.038)。见表3。

表1 两组治疗前后中医证候评分比较(分，

表2 两组主要症状缓解时间比较

表3 两组综合疗效比较[例(%)]

2.5 两组治疗前后血清激素比较

治疗前，两组血清INHA、CA125、P、E2及hCG水平比较无差异(P>0.05)；治疗1、2周及孕12周随访，较治疗前两组CA125均降低，INHA、P、E2及hCG均升高，且观察组优于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清激素比较

*与本组治疗前比较#与对照组同期比较P<0.05

2.6 两组治疗前后Th1/Th2细胞因子水平比较

治疗前，两组血清INF-γ、IL-2、IL-4及IL-10水平比较无差异(P>0.05)；治疗后，两组INF-γ、IL-2水平均降低，IL-4及IL-10水平均升高，且观察组优于对照组(均P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后Th1/Th2细胞因子水平比较

*与本组治疗前比较#与对照组同期比较P<0.05

2.7 两组妊娠结局比较

两组均无死胎或死产病例。观察组足月妊娠率及保胎成功率均高于对照组(χ2=6.411、5.299，P=0.011、0.021)，见表6。

表6 两组妊娠结局比较[例(%)]

2.8 安全性评价

治疗期间，观察组轻度恶心1例(2.0%)，未见其他不良反应；对照组无明显药物相关性不良反应。两组比较无差异(χ2=1.010，P=0.315)。

3 讨论

胎漏、胎动不安为孕12周前常见严重妊娠并发症。现代医学认为，本病的主要机制为母胎免疫-内分泌系统失衡，患者普遍存在黄体功能不全，临床采用激素治疗，但孕早期大量应用黄体酮等可影响胎儿宫内发育，甚至可增加胎儿畸形、稽留流产等发生风险[7]。中医学认为，胚胎乃血与精互结生成，其维持生长有赖于先天滋养与后天补养。肾乃先天之本，固本藏精，主生殖，系胞胎。同时，肾乃冲任之本，肾气充盈则冲任脉盛，故可濡养胎元，健固胎元。《景岳全书·妇人规》指出，“妇人肾以系胎”。《诸病源候论》中“妊娠漏胞候”一节有云：“胞者……此由冲脉、任脉虚，不能约制太阳、少阴之经血故也”，认为冲任二脉受损及胎元不固是胎漏、胎动不安的主要病因病机，而肾虚为病之关键。故治疗胎漏及胎动不安必求其本，当从肾虚论治，组方宜选补肾滋肾、固肾安胎之药，肾旺则可系胎荫胎，固护胎元。孕期阴血下注以养胎，加之孕龄偏大，或曾屡孕屡堕，易致母体阴血偏虚，或气滞血瘀而致冲任、胞脉受阻，则难以濡养胎元，使胎元失固。故肾虚型胎漏、胎动不安治疗中不忘清热养阴、补血活血[8]。

基于对胎漏、胎动不安病因病机的认识，本研究拟用补肾保胎助孕汤治疗，方中菟丝子性有固摄冲任、补肾益精之功，可益阴固阳，滋而不腻，补而不燥；桑寄生性平味甘苦，可补肝肾、安胎元、祛风湿，两药为伍可平补肾阳肾阴，肾旺自可荫胎，共为本方君药。山药有健脾益气摄血、养血生津、补肾固涩安胎之功效；枸杞子为滋补肝肾良药；炒续断具有养血安胎、补肝益肾之功效，为治疗妇人胎产、崩漏要药；炒杜仲可强筋壮骨补肝益肾、调理冲任并固精安胎，配伍炒续断可充盈肾气、固护冲任，则胎元得安；炙黄芪为补气要药，可升阳举陷，补脾肺之气；炒白术擅补脾益气、健脾和胃，为安胎圣药；党参有健脾益肺、补血生津之功，三药配伍可益气摄血，使气血生化而得以化精，气血充沛则能载胎养胎，共为本方臣药。且与君药配伍可益气补肾兼健脾，从而固护胎元、滋养胎体。苎麻根有凉血止血、清热安胎之功；炒白芍可缓急止痛、养血敛阴；熟地黄可滋阴补血、益精填髓；丹参性微寒，味苦，归心、肝经，有通经止痛、活血祛瘀及清心除烦之功效，常用于治妇人产前胎动不安及经脉不调等；阿胶有滋养阴血之功，与补肾药配伍可助其益肾之功而缓其温燥之弊，为本方之佐。炙甘草调和诸药，全方共奏补肾益精、滋阴养血、安胎助孕之功效。现代药理学研究表明，菟丝子、续断、桑寄生均可促进黄体功能，尤其是菟丝子提取物具有雌激素样活性[9]。阿胶有助于止血，还可促红细胞、血红蛋白生成及钙吸收作用，对胎儿宫内生长发育具有促进作用[10]。白术、黄芪、川续断均具有抑制子宫平滑肌收缩的作用，且川续断还有抗维生素E缺乏症等，对保胎具有积极作用[11]。

本研究结果显示，观察组治疗后中医证候积分较对照组降低，综合疗效高于对照组，且阴道出血、小腹坠痛及腰酸胀痛时间均缩短。提示补肾保胎助孕汤联合地屈孕酮治疗肾虚型胎漏及胎动不安的效果明显优于单用地屈孕酮治疗，能够促进临床症状改善。治疗1周、2周及随访至孕12周时，观察组的血清β-hCG、E2及P水平均高于对照组，与张伟等[12]报道相符。先兆流产的发生与生殖内分泌功能密切相关，β-hCG、E2及P等是维持妊娠的必要条件，其水平不足将增加早期流产发生风险[13]。由此认为，补肾保胎助孕汤能够调节胎漏及胎动不安患者的生殖内分泌紊乱，为胚胎生长发育提供良好内环境。随访至妊娠结局显示，观察组保胎成功率(94.1%)高于对照组(78.4%)，证实了补肾保胎助孕汤更有利于提高保胎成功率。

临床研究认为，Th1/Th2细胞因子失衡也与先兆流产的发生密切相关，Th1/Th2细胞因子平衡在维持妊娠及胚胎发育方面具有重要作用[14]。本研究中，两组治疗后INF-γ、IL-2水平均降低，IL-4及IL-10水平均升高，且观察组改善幅度优于对照组。提示补肾保胎助孕汤能更好地调节母胎免疫-内分泌失调，对保胎成功具有积极意义。有研究指出，INHA参与了胚胎形成与发育过程，可用以预测早期先兆流产的预后[15]。抗肿瘤标志物CA125也被证实与早期先兆流产密切相关，对先兆流产的预后具有判断价值[16]。本研究中，两组治疗后血清INHA水平较治疗前升高，CA125水平下降，且观察组的改善幅度优于对照组。证实补肾保胎助孕汤更有利于维持胚胎正常发育，提高保胎成功几率。

综上所述，补肾保胎助孕汤联合地屈孕酮治疗肾虚型胎漏、胎动不安的疗效优于单用地屈孕酮治疗，能够有效上调血清INHA水平并下调CA125水平，调节母胎免疫-内分泌失调，改善生殖内环境，促进临床症状的改善，提高保胎成功率，且无明显不良反应。