维持性血液透析患者合并退缩人综合征4例临床分析

2019-10-14刘可欣

中国药业 2019年19期

曾亚，刘可欣，徐

（四川大学华西医院药剂科，四川成都 610041）

退缩人综合征（SMS）是以身高明显缩短伴骨痛、骨畸形、病理性骨折和皮肤瘙痒等为主要特征的一种临床综合征［1］。目前，认为其发生的主要原因是继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT），是维持性血液透析患者少见的严重不良反应。1980年，美国 HORENSTEN 等［2］报道了1例血液透析患者9年身高下降了28 cm，并将该病例命名为SMS。之后，国内外均有个案报告，我国最早于1987年报道了1例透析患者8年身高缩短了19 cm［3］，检索中国知网数据库可发现，自建库至今个例报道仅有132 例［1，3-28］。现分析 4 例维持性血液透析合并 SMS 患者的特点及相关因素，探讨其预治方法。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2018年8月至10月维持性血液透析合并SMS患者4例。其中，男2例，女2例；年龄43～53岁，平均（49.25±4.78）岁；透龄 5～10 年，平均（7.50±2.38）年。所有患者入院后均1周3次规律血液透析，每次4 h，血流量200～280 mL，透析液流量均为500 mL/min，透析液钙浓度为 1.25 ～1.50 mmol/L。

1.2 方法

收集患者临床症状（如身高变化、生活自理能力、骨痛、骨畸形、骨折、皮肤瘙痒、骨质疏松、甲状旁腺增生、血管钙化），辅助检查结果［血清钙、血清磷、碱性磷酸酶（ALP）、甲状旁腺激素（PTH）、1 型胶原 C 端肽（CTX）、血清骨钙素N端片段（N-MID）］和相关治疗史。所有患者均在透析当日上机前空腹采血，测定血清钙、磷、ALP、PTH、CTX、N-MID、血红蛋白；以 Barthel指数评定生活自理能力；采用甲状腺彩超评定甲状旁腺增生，双能X线骨密度测量评定骨质疏松，CT冠状动脉钙化积分普通扫描钙化总分评定血管钙化。

2 结果

2.1 临床表现

4例患者身高缩短5～10 cm，平均7 cm；均伴有不同程度的贫血、皮肤瘙痒、骨痛、骨畸形等，其中1例严重鼻梁塌陷，齿龈增生出血，双侧下颌骨区、口周大面积凸起伴压痛。详见表1。

表14例患者临床表现

2.2 辅助检查

4例患者均有血清无机磷、PTH、ALP、CTX、N-MID、血钙稍高；3例轻度贫血，1例中度贫血；2例25羟基维生素D低。详见表2。

表24例患者实验室检查结果

2.3 治疗与预后

4例患者依从性均较差，未在钙磷代谢紊乱早期用药纠正，后期PTH持续升高不可控制，最终导致SMS发生。3例患者此次入院行甲状旁腺切除术治疗，术后复查PTH、钙、磷均降至正常水平以下，骨痛较术前明显减轻，继续补钙、透析等治疗。1例患者因身体情况不能手术治疗，对治疗失去信心，意志消沉，目前继续口服西那卡塞、维持性血液透析治疗。详见表3。

3 讨论

3.1 基本情况

SMS见于长期维持性血液透析患者，主要原因是SHPT。研究发现，长期维持性血液透析患者SMS发病率在 2% ～ 3%［18］；张建荣等［10］的研究指出，SMS 的发病率为71.4%，发病机制主要为长期高磷、低钙、低 1，25-二羟维生素D、高成纤维细胞生长因子23，持续刺激甲状旁腺严重增生，高度自主分泌PTH，严重者可导致骨折或骨畸形，血管或其他软组织钙化，少部分人发生SMS。

表34例患者相关治疗史

3.2 患病人群特点

据报道，SMS患者中男75例，女56例；40～60岁年龄人群占大部分［1，3-28］。2018 年的统计结果［29］显示，维持性血液透析患者中，男性多于女性（1.2 ∶1 ～1.5 ∶1），表明性别与SMS发病率并无相关性。同时也发现，2010年开始透析年龄以40～49岁患者最多，2015年开始透析年龄以50～59岁最多，且有逐年上升趋势。且韩丽霞等［30］的调查研究显示，老年组死亡率明显高于青中年组，意味着年龄与SMS的发病率并相关性。

3.3 影响患病率因素

结合本研究患者情况和既往文献报告分析，影响SMS发病率的因素可能与药物、透析、手术相关。未在早期及时用药纠正钙磷代谢紊乱和在及时给予活性维生素D和/或西那卡塞治疗SHPT的患者更易发生SMS。本研究中的4例患者在钙磷代谢紊乱早期均未规律用药，至 SMS 发生，药物治疗无效，与既往文献［1，3-28］的报道结果一致。透龄长、透析不充分、透析方式单一的患者更易发生SMS。4例患者平均透龄为7年，其中2例患者因经济条件等原因，未保证每周3次规律透析，所有患者都仅使用普通血液透析，与既往文献［1，3-28］的研究结果一致。及时手术可能减少SMS发生。2例患者在内科治疗无效，有甲状旁腺切除术指征时均拒绝，至SMS发生再次入院。

3.4 SHPT的治疗现状及最新治疗进展

据我国2016年CNRDS统计结果［31］显示，在血液透析患者中，钙、磷和PTH的达标率仅为53.4%，36.2%，55.3%。对于CKD5d期患者PTH的靶目标范围，2017年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南与我国诊治指南一致，为正常上限的 2 ～9 倍（130 ～600pg/mL）［31-32］，而日本在2013年发布的关于慢性肾病矿物质和骨代谢异常的管理指南中 PTH 的靶目标为 60 ～240 pg/mL［33］。不同的靶目标设定的目的不同，中国观点主要着眼于全因死亡风险和心血管风险，日本的观点主要为改善患者生存率。1996年至2007年，在世界范围内开展以改善持续性透析患者生命预后为宗旨的大规模前瞻性研究（DOPPS）［34］，结果表明，按人口比例，日本透析患者数居世界首位，患者的生存率高于欧美各国。

目前，我国获批用于SHPT临床治疗的药物有活性维生素D（如骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇）和西那卡塞。多项临床研究［35-38］均显示，骨化三醇和帕立骨化醇对SHPT患者的有效性及安全性无明显差异。对于CKD5d期SHPT患者，以上药物均为一线选择，可单用，或西那卡塞和活性维生素D联合方案。活性维生素D治疗主要不良反应是加重患者钙负荷，而西那卡塞价格昂贵，限制了其广泛使用。1项针对降低成纤维细胞生长因子23的研究［39］认为，烟酸有望成为慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）早期治疗的新药物。Etelcalcetide是第2代拟钙剂［40］，在欧洲、美国、日本上市使用，尚未在我国上市，与西那卡塞相比，除了能提高药物依从性外，还被证明在降低PTH方面更有效，具有可接受和可比的安全性［41］。随着西那卡塞等药物逐渐进入各地的医保目录及新药的开发，药物选择情况也会有所改变，期待会为SHPT治疗带来新的前景。

全国血液净化病例信息登记系统的数据［42］，我国目前较多患者采用每周血液透析2次，甚至间期更长的透析方式，高通量透析也逐年增加，2014年底，27.9%的患者采用了高通量透析。2015年，《中国血液透析充分性临床实践指南》和美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议工作组更新的《血液透析充分性临床实践指南》均认为，血液透析主要应保证足够的透析时间，建议每周 3次，每次4.0～4.5 h，如采用每周2次血液透析，建议每次透析 5.0 ～ 5.5 h［42-43］。目前，通常采用高通量透析或血液透析滤过PTH等［42］，但并无证据表明这种方式相较于低通量透析有特别的优势，其成本-效益比及血液透析滤过是否比传统透析有更好的临床获益，还需进一步研究。

我国目前甲状旁腺切除术方案有3种，即甲状旁腺次全切除术、甲状旁腺全切除术和甲状旁腺全切除+自体移植术［44］。部分研究［45～46］显示，无论手术类型如何，手术对血液透析SHPT患者的生活质量有明显改善作用，可快速降低PTH、血磷水平，改善钙磷代谢紊乱，减少皮肤瘙痒、骨痛、失眠等并发症，减少心血管、骨折等风险。但目前仍缺乏手术治疗SHPT的随机对照试验证据，持续的低水平PTH的长期结果目前尚不清楚［47］，且SMS患者已发生的身高缩短和骨骼畸形可能仍难以逆转。西那卡塞的出现使日本甲状旁腺切除率出现断崖式下降，欧美等国手术治疗也在逐年下降，但中国由于疾病早期缺乏治疗，严重 SHPT 患者仍需手术治疗［31，48］。均提示与必须经手术治疗的SHPT甚至SMS相比，早期积极药物干预是更好的选择。