脾多肽联合FOLFIRI方案对直肠癌患者免疫功能的影响及疗效

姜慧员 刘海义 白文启 王文渊 梁艳杰 王艳 江波

山西省肿瘤医院（太原030013）

直肠癌是临床上最为常见的恶性肿瘤之一，我国直肠癌的发病率和病死率呈逐年上升趋势［1］，不仅严重影响患者的身心健康，同时给家庭和社会造成了沉重的经济负担［2-3］，临床研究证实化疗是治疗直肠癌的重要方法之一［4］。有研究［5］显示，化疗药物治疗疾病的过程中，增加药物的不良反应，降低患者的免疫功能，进而影响患者的治疗效果［5］。以往研究显示脾多肽对骨髓抑制有保护作用，但对直肠癌患者提高机体免疫力的研究鲜有报道。本研究回顾性分析我院2017年6月至2018年6月Ⅱ、Ⅲ期直肠癌单纯新辅助化疗患者临床资料，探讨脾多肽联合FOLFIRI化疗方案的疗效、免疫功能和对整体治疗的不良反应，以寻找更为安全、有效的直肠癌新辅助化疗方案，提高患者免疫功能，从而提高其生存质量。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2017年6月至2018年6月山西省肿瘤医院住院病理证实为Ⅱ期、Ⅲ期的直肠癌患者为研究对象。根据患者自己及家属是否愿意行脾多肽联合FOLFIRI化疗方案分为两组，对照组74例，男48例，女26例，年龄平均（52.46±10.468）岁。治疗组74例，男47例，女27例，年龄平均（52.15±10.045）岁。两组患者在性别、年龄、病理类型（腺癌、黏液腺癌、其他）、分化程度（低分化、中分化、高分化）、临床分期（Ⅱ期、Ⅲ期）差异无统计学意义（均P＞0.05）。

纳入标准：（1）符合直肠癌诊断标准，经肠镜取活检和（或）病理，明确诊断为结直肠癌；（2）病理证实为Ⅱ期、Ⅲ期的直肠癌患者；（3）ECOG评分0 ～ 2分；（4）未经抗肿瘤治疗的患者；（5）化疗期间不使用或不同时使用其他免疫制剂；（6）免疫功能检查提示指标低下；（7）年龄≥18周岁；（8）知情同意本研究。

排除标准：（1）有其他恶性肿瘤史；（2）对本方案药物过敏；（3）不能耐受化疗药物者；（4）免疫功能缺陷或免疫系统疾病；（5）未能完成整个周期化疗者。

1.2方法由调查员对患者进行问卷调查。包括（1）一般资料问卷：病理类型、分化程度、临床分期。（2）体力状况ECOG评分：是美国东部肿瘤协作组（ECOG）制定的评价癌症患者体力状况的量表。分为0～5六个级别。0分表示活动能力完全正常；1分能自由走动及从事轻体力活动；2分表示能自由走动及生活自理，工作能力丧失；3分表示生活部分自理，日间超出一半时间卧床或坐轮椅；4分表示卧床不起，无自理能力；5分为死亡。

1.2.1治疗方案对照组：采用FOLFIRI方案：第1天：将180 mg/m2盐酸伊立替康加至0.9%氯化钠注射液250 mL中，静脉滴注2 h；第1～2天：200 mg/m2亚叶酸钙加至5%葡萄糖注射液250 mL中，静脉滴注；5-氟尿嘧啶（5-Fu）400 mg/m2静脉推注。5-Fu 600 mg/m2持续微量化疗泵滴注22 h；2周为1个新辅助化疗周期，共3个化疗周期。

治疗组：在对照组基础上给予脾多肽注射液（吉林丰生制药有限公司，规格：2 mL）治疗：10 mL溶于0.9%氯化钠注射液500 mL，静脉滴注，每日1次，第1～10日，完成3个化疗周期。

两组患者均进行结直肠癌根治术治疗，均完成3个化疗周期。

1.2.2观察指标疗效观察：根据实体瘤疗效评价标准RECIS（1.1版）进行评估，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。以完全缓解+部分缓解为有效率，以完全缓解+部分缓解+疾病稳定计算疾病控制率。

不良反应观察：美国国立癌症研究所（NCI）2009年不良事件通用毒性评价标准（CTC）4.0版进行分级，分为0～Ⅳ级。不良反应：血细胞减少：包括血小板减少、白细胞减少、血红蛋白减少；消化道反应：恶心、呕吐、腹泻；肝功能异常：胆红素升高、肝酶普升高；肾功能异常：肌酐增高、蛋白尿、血尿；心功能异常：心率异常、心肌缺血或梗死、高血压、心包炎、低血压；电解质紊乱：高血糖、低血糖、高钙血症、低钙血症、低钠血症、高钠血症、高钾血症、低钾血症；皮肤黏膜反应：口腔黏膜炎、脱发、皮肤过敏；神经毒性反应。

1.3统计学方法采用SPSS 22.0进行统计处理，计数资料以百分比表示，采用χ2检验；两组不良事件通用毒性评价标准的资料采用Z检验；正态分布计量资料采用独立样本t检验。以α=0.05为检验水准双侧检验。当P＜0.05，认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1疗效评估治疗组74例中完全缓解4例，部分缓解53例，疾病稳定13例，疾病进展4例，有效率77.03%（57/74），疾病控制率94.59%（70/74）；对照组74例化疗后完全缓解1例，部分缓解38例，疾病稳定22例，疾病进展13例，有效率52.70%（39/74），疾病控制率82.43%（61/74），两组治疗疗效差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者疗效比较Tab.1 Comparison of curative effect between two groups例（%）

2.2两组患者化疗后不良反应比较结果显示，两组患者在白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、恶心、呕吐、腹泻、肝功能损伤、肾功能损伤、食欲减退等不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者不良反应比较Tab.2 Comparison of adverse reactions between two groups 例

2.3两组患者治疗前免疫功能比较结果显示，化疗前两组患者CD3+、CD4+、CD8+、NK差异无统计学意义（均P＞0.05），两组均衡可比。见表3。

表3 两组患者治疗前免疫功能比较Tab.3 Comparison of immune function between two groups before treatment ± s

表3 两组患者治疗前免疫功能比较Tab.3 Comparison of immune function between two groups before treatment ± s

指标CD3+CD4+CD8+NK治疗组50.00±4.435 30.88±2.956 26.97±2.013 7.347±1.020对照组48.96±4.621 30.54±2.820 26.46±2.015 7.315±1.207 t值1.397 0.711 1.551 0.177 P值0.164 0.478 0.123 0.860

2.4两组患者治疗后免疫功能比较结果显示，两组患者治疗后CD3+、CD4+、CD8+、NK差异有统计学意义（均P＜0.05），且两组患者治疗后CD3+、CD4+、CD8+、NK差值差异有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者化疗后免疫功能比较Tab.4 Comparison of immune function between two groups after chemotherapy ± s

表4 两组患者化疗后免疫功能比较Tab.4 Comparison of immune function between two groups after chemotherapy ± s

指标CD3+CD4+CD8+NK CD3+差值CD4+差值CD8+差值NK差值治疗组70.32±5.836 43.28±4.525 21.89±1.976 9.922±1.151 20.32±6.147 12.41±5.203-5.08±1.710 2.574±0.787对照组57.22±6.445 34.53±2.706 24.69±1.930 7.988±0.948 8.26±5.579 3.99±3.000-1.77±1.618 0.673±0.348 t值12.969 14.287-8.712 11.151 12.505 12.059-12.097 18.995 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

3 讨论

近年来，随着对直肠癌的深入研究，新辅助化疗逐渐被应用于临床。近年来关于术前新辅助化疗治疗进展期直肠癌的研究较多，但新辅助化疗后直肠癌患者大多数免疫功能低下，术后并发症发生率较高。脾多肽注射液是一种免疫调节剂，能提高患者免疫能力，有效调节患者免疫系统，以往多报道脾多肽注射液对晚期卵巢癌患者骨髓抑制的保护作用［6］、对肺癌患者化疗后骨髓抑制的保护［7］、提高HJ-PI01的抗肿瘤活性［8］中，且多报道不同基因在直肠癌患者中的表达［9-11］，对于脾多肽联合FOLFIRI方案对直肠癌免疫功能影响和不良反应鲜有报道。本研究拟通过探讨脾多肽联合FOLFIRI方案对直肠癌治疗的疗效、免疫功能和不良反应，为临床治疗提供客观依据。

结果显示，两组患者治疗后 CD3+、CD4+、CD8+、NK差异有统计学意义，且两组患者治疗后CD3+、CD4+、CD8+、NK差值差异有统计学意义，与相关研究结果一致［12］。脾多肽注射液为提取于健康小牛脾脏的无菌水溶液，为分子量＜6 kDa的多肽、游离氨基酸、核酸、总糖的无菌水溶液。脾多肽激活并增强非特异性免疫功能，加快T淋巴细胞成熟，激活未致敏的淋巴细胞，使其成为致敏的淋巴细胞，且通过激活单核细胞的蛋白激酶从而介导细胞分裂增生，增强机体细胞免疫功能，从而有效调节患者免疫系统，提高患者免疫能力。以往研究表明，胎盘多肽对骨髓抑制有保护作用，从而改善身体虚弱，降低患者的不良反应。

本研究还显示，两组患者在白细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、恶心、呕吐、腹泻、肝功能损伤、肾功能损伤、食欲减退等不良反应比较差异无统计学意义。其原因可能是本研究选择患者新辅助治疗期间，观察时间较短，因此不能完全观察不良反应的情况。

研究显示，两组患者治疗后，治疗组74例中完全缓解4例，部分缓解53例，疾病稳定13例，疾病进展4例，有效率77.03%（57/74），疾病控制率94.59%（70/74）；对照组74例化疗后完全缓解1例，部分缓解38例，疾病稳定22例，疾病进展13例，有效率52.70%（39/74），疾病控制率82.43%（61/74），两组治疗疗效差异有统计学意义。与CAROLA等［13］的研究结果一致。该方案中亚叶酸钙属于作叶酸拮抗剂的解毒剂，是四氢叶酸的甲酰衍生物，主要用于高剂量甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等的解救叶酸拮抗剂解毒剂，与尿嘧啶联合应用，可提高氟尿嘧啶的疗效。氟尿嘧啶其代谢物能够通过伪代谢的形式进入RNA、DNA内干扰细胞功能。伊立替康水溶性好、毒性低，阻断癌细胞DNA复制，并抑制其修复DNA缺口，使癌细胞凋亡。伊立替康与其他抗肿瘤药物间具有较好的协同作用。

本研究仍存在不足，未做到随机对照，纳入的病例相对简单，需要进一步完善，且未对患者的远期生存期及生活质量进行随访，笔者将在后续的研究中进行更深一步的研究。