氢化可的松联合参附注射液治疗脓毒症休克的疗效

桑珍珍 高杰 贾春梅 李勇

沧州市中心医院急诊科（河北沧州061000）

脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍［1］，具有较高的病死率，可达20%～50%，脓毒症休克为脓毒症的一个亚组，是ICU患者主要死亡原因之一。研究报道，脓毒症患者会出现毛细血管通透性增加，该病理生理改变在脓毒症休克时更加显著，可表现为毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS），增加病死率［2］。因此，早期诊断脓毒症休克合并毛细血管渗漏综合征，及时给予有效的预防及治疗措施对脓毒症休克患者尤为重要。参附注射液对重症感染疾病有治疗作用，可降低机体强炎症反应，提高免疫功能，保护脏器功能，降低病死率［3］，近年来被逐步推广应用于脓毒症治疗。糖皮质激素可以减轻毛细血管渗漏，但机制尚未完全明确，对于脓毒症休克患者是否要应用糖皮质激素目前国外还没有明确的答案。因此，本研究对小剂量氢化可的松联合参附注射液治疗脓毒症休克的临床疗效进行探讨，分析其减轻毛细血管渗漏的有关机制。

1 资料与方法

1.1病例资料采用前瞻性随机队列研究方法，选取2015年10月至2018年10月入住沧州市中心医院急诊重症监护室（EICU）年龄18～65岁的脓毒症休克并发毛细血管渗漏综合征的患者156例作为研究对象，基线情况具有可比性，即入选患者的年龄、性别、感染部位、APACHEⅡ评分、血流动力学参数、去甲肾上腺素用量等方面无显著性差异；研究对象的诊断符合《2012严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》对脓毒症休克的定义［4］，同时符合毛细血管渗漏综合征的诊断标准［5］。排除标准：患者年龄＜ 18周岁或＞ 65周岁，或有如下情况：（1）患者存在免疫缺陷性疾病；（2）合并原发性肾上腺疾病；（3）发病前15 d内使用糖皮质激素治疗；（4）合并肿瘤及自身免疫性疾病；（5）妊娠或哺乳期妇女；（6）患有肾源性、心源性、肝源性及其他不明原因所致的水肿患者，失血性休克行液体复苏后的重症患者；（7）脓毒症休克或生命体征不能维持者，或入院后72 h内死亡者，以及其他不配合治疗，资料不全者。

1.2分组和治疗156例脓毒症休克并发毛细血管渗漏综合征的患者（入住EICU 24 h内确诊）按随机数字表法分为对照组（n=52）、观察组A（n=54）、观察组B（n=50）。根据《2012年国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》，两组均常规给予抗感染（在入住EICU后确诊1 h内应用抗生素）、液体复苏、营养支持、对症支持治疗和重要脏器功能支持治疗［5］，脓毒症休克液体复苏时遵循6 h EGDT原则。观察组A在常规治疗基础上，经深静脉持续泵入氢化可的松200 mg/d。观察组B在观察组A在治疗基础上，静脉滴注参附注射液100 mL，2次/d。3组均治疗7 d。

1.3观察指标

1.3.1一般资料给药之前，采集3组患者一般情况，包括年龄、性别、感染部位、心率（heart rate，HR）、MAP、CVP、去甲肾上腺素用量、乳酸（Lac）、氧合指数OI（PaO2/FiO2）、机械通气、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分等。

1.3.2炎性细胞因子、血管内皮细胞功能指标、氧合指数检测入院当天（治疗前）及治疗24、72、96 h采集3组患者静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min，取血清于-20℃保存，待测炎性细胞因子及血管内皮细胞功能指标。用酶联免疫吸附法（ELISA 法）检测血清 TNF-α、HMGB-1、ESM-1、VEGF的水平。ELISA法步骤按说明书进行：（1）建立标准曲线；（2）加样，将反应板充分混匀后静置120 min；（3）洗板，加入一抗工作液，将反应板混匀后静置60 min；（4）洗板，加入酶标抗体工作液，将反应板静置60 min；（5）洗板，加入底物工作液，加入终止液混匀；（6）用酶标仪在450 nm处测吸光度，根据TNF-α、HMGB-1、ESM-1、VEGF的OD值可在标准曲线上查出其浓度。同时间点抽血气，计算氧合指数。

1.3.3血流动力学参数的变化记录3组患者治疗前、治疗后24、72、96 h的MAP、CVP、EVLWI。

1.3.4预后评估给药前至EICU治疗结束时评估患者APACHEⅡ评分、SOFA评分、出院或转科时记录总EICU治疗时间、机械通气时间、随访28 d病死率。

1.4统计学方法采用SPSS 23.0统计学软件包处理，计量资料以均数±标准表示，多组间两两比较用LSD-t检验，不同时点计量资料比较采用重复测量的方差分析，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.13组患者血清炎性细胞因子水平的比较3组患者治疗前血清TNF-α、HMGB-1的水平差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后3组患者血清TNF-α、HMGB-1的水平均明显降低（P＜0.01）；与对照组比较，治疗后72、96 h观察组上述指标均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01）；与观察组A比较，观察组B上述指标降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1。

2.23组患者血管内皮细胞功能指标的比较3组患者治疗前血清ESM-1、VEGF的水平差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后3组患者血清ESM-1、VEGF均明显降低（P＜0.01）；与对照组比较，治疗后72、96 h观察组上述指标均明显降低，差异有统计学意义（P＜0.01）；与观察组A比较，观察组B上述指标降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图2。

图1 3组患者血清TNF-α、HMGB-1的动态表达Fig.1 Dynamic expression of serum TNF-α and HMGB-1 in the three groups

图2 3组患者血清ESM-1、VEGF的动态表达Fig.2 Dynamic expression of serum ESM-1 and VEGF in the three groups

2.33组患者治疗前后血流动力学参数和氧合指数（OI）比较3组患者治疗前各项血流动力学参数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，治疗24、72、96 h后3组患者 CVP、MAP 均有所上升（P＜0.05），与对照组比较，观察组上升明显（P＜0.05），与观察组A比较，观察组B上述指标上升更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。3组患者治疗24、72、96 h后，EVLWI有所下降，观察组EVLWI与对照组比下降明显（P＜0.05），与观察组A比较，观察组B下降更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图3。

2.4预后指标分析治疗7 d后，与对照组比较，观察组B患者APACHEⅡ评分、SOFA评分降低，机械通气时间和EICU治疗时间缩短，28 d病死率降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组比较，观察组A患者的APACHEⅡ评分、SOFA评分降低，机械通气时间和EICU治疗时间缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）；而28 d病死率未见降低，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 3组患者危重病评分、预后指标以及病死率的比较Tab.1 Comparison of critical illness scores，prognostic indicators and fatality rates among the three groups ± s

表1 3组患者危重病评分、预后指标以及病死率的比较Tab.1 Comparison of critical illness scores，prognostic indicators and fatality rates among the three groups ± s

注：与对照组同时间点比较，#P＜0.05；与观察组A同时间点比较，△P＜0.05

项目APACHEⅡ评分SOFA评分机械通气时间（d）EICU治疗时间（d）28 d病死率［例（%）］对照组16.8±5.4 8.6±3.4 13.5±4.8 15.4±6.5 16（30.77）观察组A 14.3±5.9#5.3±2.8#10.6±3.5#15.2±5.8#17（31.48）观察组B 12.5±6.4#△3.9±1.6#△7.5±2.6#△10.7±5.3#△9（18.00）#△

3 讨论

图3 3组患者治疗前后血流动力学参数及OI的变化Fig.3 Changes of hemodynamic parameters and OI before and after treatment in the three groups

因创伤、感染、脓毒血症等损伤毛细血管内皮并增加血管通透性致毛细血管水肿，血浆蛋白渗透至组织间隙而使患者出现以低血容量休克、急性肾缺血、低蛋白血症、组织水肿等为主要表现的疾病被称为CLS，该病可导致患者发生多器官功能衰竭，从而增加患者死亡的风险［5-6］。脓毒症时机体内产生大量的炎症因子，损害血管内皮功能，所以内皮细胞既是炎性反应中的靶细胞，也是一种效应细胞。脓毒症所致的血管内皮细胞（vascular endothelial cell，VEC）损伤和微循环障碍是其引发器官功能障碍的核心环节［7］。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是炎症反应中最早出现的一种细胞因子，高迁移率族蛋白B-1（high mobility group box l protein，HMGB-1）是一种晚期炎症因子，有研究报道，脓毒症患者外周血TNF-α、HMGB-1的水平随病程进展发生动态变化，具有重要的临床意义［8］。内皮细胞特异性分子-1（endothelial cell specific molecule-1，ESM-1）是脓毒症时血管内皮细胞激活及功能障碍的一个特异性标记物，其水平高低可能较好的反映血管内皮损伤严重程度［9］。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是控制血管通透性的关键分子，是导致炎症相关毛细血管通透性增加的潜在因素，与脓毒症发病密切相关［10］。PiCCO技术检测的血管外肺水指数（EVLWI）能够反映患者肺状态以及肺血管的通透性，从而对全身毛细血管通透性状况进行评估［11］。对于毛细血管渗漏，目前尚无特异有效的治疗方案，主要措施为积极治疗原发病，重用胶体液，积极维持有效血容量，改善组织灌注。

参附注射液其有效成分包括人参皂苷和乌头类生物碱，其对重症感染疾病有较好的辅助治疗作用，可降低机体强炎症反应，提高免疫功能，改善血管内皮功能，降低病死率［12］。ZHANG等［13］研究报道，参附注射液能够增加脓毒症休克病人血液中CD4+、CD8+T细胞计数，上调HLA-DR的表达，用于提高脓毒症或脓毒症休克患者的细胞免疫和临床疗效。对于脓毒症休克患者是否要应用糖皮质激素临床上仍存在争议，VENKATES等［14］研究进一步证实糖皮质激素不能降低脓毒症患者90 d的死亡率。目前对于氢化可的松和参附注射液治疗脓毒症的研究，多集中在临床疗效观察，及血清学炎性相关指标等，而对于其在治疗脓毒症并发毛细血管渗漏综合征则暂未见报道。因此，本研究对小剂量氢化可的松联合参附注射液减轻毛细血管渗漏的有关机制试做探讨。

本研究结果发现，氢化可的松和参附注射液联合应用后，患者血清 TNF-α、HMGB-1、ESM-1、VEGF的水平比氢化可的松组及对照组下降更明显；血流动力学参数及氧合指数明显改善；且APACHEⅡ评分、SOFA评分明显降低，机械通气时间、EICU住院时间明显缩短，28 d死亡率明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），而单独应用糖皮质激素不能降低脓毒症休克并发毛细血管渗漏患者28 d的死亡率。研究报道，参附注射液通过抗细胞凋亡的方式保护人ECV304内皮细胞不受过氧化氢的伤害［15］。LI等［16］研究报道参附注射液能够抑制NF-κB炎症信号通路，发挥抗炎效果。GU等［17］研究报道激素性亮氨酸拉链通过脱磷酸化抑制NF-κB p65表达，进而抑制视网膜内皮细胞ICAM-1和MCP-1表达，减轻炎症所致内皮细胞损伤。本研究结果与国内外报道结果类似，进一步证实氢化可的松和参附注射液联合应用比单独用氢化可的松对毛细血管渗漏综合征治疗作用更明显。

综上所述，氢化可的松和参附注射液联合应用治疗CLS可取得满意的治疗效果，可有效降低脓毒症休克患者血清炎性细胞因子水平，减轻血管内皮细胞损伤，减轻毛细血管渗漏，改善血流动力学参数及氧合指数，有助于促进机体血液循环运行正常，对改善病情及临床预后有重要的临床价值。然而，本研究时间尚短、病例收集较少，需要进一步动物实验及大样本、多中心的临床研究证实。