孕中期血清学产前筛查在出生缺陷防控中的临床价值

童飞 黄卫彤 王宗杰

[摘要] 目的 探討妇女孕中期血清学产前筛查在出生缺陷防控中的临床价值。 方法 选择2016年1月～2018年2月在南宁市妇幼保健院进行血清学产前筛查的19 508例孕妇作为研究对象，使用贝克曼库尔特UniCel DXI 800全自动化学发光分析仪进行甲胎蛋白（AFP）、血清人绒毛膜促性腺激素β（β-HCG）、未结合雌三醇（uE3）三联检测;结合孕龄（B超、末次月经推算）、年龄、体重，应用腾程软件分析，评估21-三体综合征、神经管缺陷（NTD）、18-三体综合征的风险度，筛查高风险孕妇进行产前诊断并跟踪随访。 结果 19 508例孕妇中，1651例孕妇筛查出21-三体综合征、NTD、18-三体综合征高风险，阳性率为8.46%;1651例高风险孕妇进行了产前诊断和跟踪随访，787例进行了产前诊断染色体核型分析，其中726例21-三体综合征高风险孕妇进行染色体核型检查，确诊11例，阳性符合率为1.52%;61例18-三体综合征高风险孕妇进行染色体核型检查，确诊3例，阳性符合率为4.92%;433例NTD高风险，B超诊断NTD确诊7例，阳性符合率为1.62%;未进行产前诊断的高风险孕妇进行婴儿出生跟踪随访，其中有12例自然流产，其他原因死亡16例，其余均为正常婴儿。17 860例筛查为低风险孕妇胎儿出生后3个月随访结果均为正常婴儿。高风险孕妇和低风险孕妇在三种疾病的确诊、自然流产、其他原因死亡上差异有高度统计学意义（P < 0.01）。在19 508例妇女孕中期血清学产前筛查中有1618例假阳性，总准确率为91.71%。 结论 孕中期血清学产前筛查，及时发现21-三体综合征、NTD、18-三体综合征等疾病的不良妊娠，并进行干预，减少缺陷患儿的出生，提高出生人口质量，达到优生优育的目的。

[关键词] 孕中期;产前筛查;出生缺陷;优生优育;21-三体综合征;神经管缺陷;18-三体综合征

[中图分类号] R714.55          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）07（c）-0104-04

Clinical value of prenatal serological screening in the prevention and control of birth defects in the middle stage of pregnancy

TONG Fei   HUANG Weitong   WANG Zongjie

Department of Laboratory Medicine， Nanning Maternity and Child Healthcare Hospital， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning   530011， China

[Abstract] Objective To explore the clinical value of prenatal serological screening in the prevention and control of birth defects in women during the middle stage of pregnancy. Methods A total of 19 508 pregnant women who underwent serological prenatal screening in Nanning Maternity and Child Healthcare Hospital from January 2016 to February 2018 were selected as the study objects， the alpha-fetoprotein （AFP）， serum chorionic gonadotropin beta （β-HCG） and unconjugated estriol （uE3） were tested by Beckmann-Kurt UniCel DXI 800 automatic chemiluminescence analyzer， and the risk of 21-trisomy syndrome， nerve tube defect （NTD） and 18- trisomy syndrome were analyzed by Tengcheng software combined with gestational weeks （according to the B-ultrasound and last menstrual period）， age and weight， the high-risk pregnant women for prenatal diagnosis were screened and followed up. Results Among 19 508 pregnant women， 1651 cases were found to be at high risk of 21-trisomy syndrome， NTD and 18-trisomy syndrome， with a positive rate of 8.46%. Among 1651 high-risk pregnant women who were prenatal diagnosed and followed up， 787 cases were analyzed for prenatal diagnosis， and 726 cases with 21-trisomy syndrome were diagnosed by chromosome karyotype examination， 11 of them were confirmed， the positive coincidence rate was 1.52%; 61 cases with 18-trisomy syndrome were diagnosed by chromosome karyotype analysis， the positive coincidence rate was 4.92%. 433 cases had high risk of neural tube defect， 7 cases were diagnosed by B ultrasonic， and the positive coincidence rate was 1.62%. Among the high-risk pregnant women who did not receive prenatal diagnosis， 12 cases of spontaneous abortion and 16 cases of death from other causes， and the rest were normal infants. The follow-up results of 17 860 screened as low-risk pregnant women at 3 months after birth were all normal infants. There were significant differences in the diagnosis of three diseases， spontaneous abortion and other causes of death between high-risk and low-risk pregnant women （P < 0.01）. In the mid-pregnancy serological prenatal screening of 19 508 women， 1618 cases were false positive， the total accuracy rate was 91.71%. Conclusion Serological prenatal screening in the second trisomy of pregnancy can timely detect and hand the adverse pregnancy caused by diseases such as 21-trisomy syndrome， NTD and 18-trisomy syndrome， so as to reduce the birth of children with birth defects， improve the quality of the birth population， and achieve the purpose of eugenics.

[Key words] Pregnant metaphase; Prenatal screening; Birth defects; Eugenics; 21-trisomy syndrome; Nerve tube defect; 18- trisomy syndrome

出生缺陷是导致围生儿死亡和新生儿死亡的重要原因之一，是影响出生人口素质的重大公共卫生问题[1]。出生缺陷的治疗效果欠佳，缺陷儿给患儿家庭带来严重经济、精神负担[2]。产前筛查是一种比较经济、简便、无创伤的检测方法[3]，孕中期血清学产前筛查是通过检测孕妇血液中甲胎蛋白（AFP）、血清人绒毛膜促性腺激素β（β-HCG）、未结合雌三醇（uE3）的浓度，结合孕妇孕龄、年龄、体重等因素，用软件计算出胎儿可能患有21-三体综合征、神经管缺陷（NTD）、18-三体综合征的风险率。产前诊断是对血清学筛查高风险的孕妇进行抽取羊水和脐静脉和胎儿系统超声检查进行诊断。近几年未发现广西壮族自治区（以下简称“本地区”）对产前筛查和产前筛查高风险孕妇的产前诊断的数据进行分析，现将于南宁市妇幼保健院（以下简称“我院”）进行孕中期血清学产前筛查和产前诊断的结果进行分析，探讨产前筛查和产前诊断对本地区出生缺陷的影响，减少缺陷患儿的出生。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月～2018年2月在我院进行产前筛查的单胎妊娠孕妇作为研究对象，年龄18～35岁，孕龄14～20+6周（并以超声诊断核对孕妇的孕龄）孕妇19 508例。其中，年龄分布：18～20岁787例，>20～25岁5528例，>30～35岁8564例，>30～35岁4629例;孕龄分布：14～14+6周189例，15～15+6周2146例，16～16+6周6323例，17～17+6周5647例，18～18+6周3265例，19～19+6周1419例，20～20+6周519例;体重分布：<45 kg者2259例，45～<55 kg者10 107例，55～<65 kg者5542例，65～<75 kg者1308例，75～<85 kg者246例，>85 kg者46例。

1.2 研究方法

1.2.1 孕中期血清学筛查的方法  知情同意后，孕14～20+6周时，抽取孕妇静脉血3～5 mL，及时分离血清，采用贝克曼库尔特UniCel DXI 800全自动化学发光分析仪检测孕妇血清中AFP、血清β-HCG、uE3的浓度，结合孕妇的孕龄、年龄、体重等信息运用腾程软件评估胎儿的21-三体综合征、NTD、18-三体综合征的风险率。高风险：21-三体风险值≥1/380， 18-三体风险值≥1/334，NTD AFP值≥2.0中位数倍数（MOM）。腾程软件负责人每3个月定期对腾程软件进行评估，及时发现本地区人群MOM值的变化，及时进行软件MOM值的调整，避免漏筛现象。质量控制：每天标本检测前，先行伯乐三水平产前筛查质控品检测，质控结果在控后，进行标本检测。

1.2.2 产前诊断的方法  知情同意后，21-三体综合征和18-三体综合征高风险的孕妇于孕17～24周，在超声引导下抽取羊水20 mL，按照我院产前诊断机构常规方法进行两份细胞培养和染色体核型分析，染色体核型分析是产前诊断的“金标准”[4]。NTD高风险孕妇建议其在18～24周进行胎儿系统超声检查诊断。对确诊胎儿及时告知孕妇后果并建议其引产，并且跟踪随访记录。

1.3 登记方法

将孕妇的产前筛查、产前诊断、分娩结果等信息登记在广西全民健康信息平台并跟踪随访。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 产前筛查结果

在接受血清學产前筛查的19 508例孕妇中，共筛查出1651例高风险孕妇，其中21-三体综合征合并NTD高风险19例，18-三体综合征合并NTD高风险2例，合计检出率为8.46%（1651/19 508）。21-三体综合征检出率为5.90%（1150/19 508），NTD检出率为0.46%（433/19 508），18-三体综合征检出率为0.46%（89/19 508），合计检出率为8.57%（1672/19 508）。见表1。

2.2各孕龄MOM检测值与系统值的比较

19 508例孕妇孕中期产前筛查各孕龄AFP、β-HCG、uE3检测值分析，发现在14周和20周MOM检测值中高于MOM系统值，其他孕龄的MOM检测值与系统值基本一致。见表1。

2.3 妊娠结果分析

产前筛查高风险的1651例孕妇中，通过知情告知，让其充分理解产前筛查的意义，建议其进行产前诊断。通过知情同意，有1220名孕妇接受在我院或其他医院做产前诊断，431名孕妇了解风险，认为无必要，未作产前诊断，继续妊娠。通过孕妇建卡的身份证信息或人口编号在广西全民健康信息平台上登记孕妇的产前筛查、产前诊断、分娩结果，并跟踪随访。1150例21-三体综合征高风险孕妇中接受诊断者726例，其中11例确诊;89例18-三体综合征高风险孕妇中接受诊断者61例，其中3例确诊;433例NTD高风险孕妇全部接受诊断，其中7例确诊。产前筛查低风险的17 898例孕妇中均未发现有21-三体综合征、18-三体综合征、NTD的患儿出生，见表2。在产前筛查高风险的1651例孕妇中，自然流产12例，其他原因死亡16例，包括重度地中海贫血、其他染色体异常、胎儿先天性心脏病、羊水少死胎、重度脑积水等;出生缺陷19例，包括足外翻、多指、尿道下裂、先天性心脏病、直肠肛门闭锁或狭窄、肾盂分离、肾积水、唇裂等。产前筛查低风险的17 898例孕妇中自然流产4例，其他原因死亡34例，出生缺陷163例。筛查高风险孕妇和筛查低风险孕妇在三种疾病的确诊、自然流产、其他原因死亡方面，差异有高度统计学意义（P < 0.01），见表3。

3 讨论

产前筛查主要是创伤性小，有利于从孕妇中筛查出高风险人群，有效地减少不必要的介入性产前诊断[5]。国外研究表明[6]，产前筛查对胎儿染色体疾病的检出有很多优势，应在各地区广泛推广。本研究对南宁市19 508名孕中期孕妇进行血清学产前筛查中，检出高风险孕妇1651例，检出率为8.57%。毛华芬等[7]对连云港地区28 259名妊娠中期的孕妇血清学筛查结果分析，高风险孕妇检出率为6.77%，较本研究报道结果略低;21-三体综合征、18-三体综合征、NTD的阳性率分别为5.90%、0.46%、2.22%，前两项结果与陈益明等[8]报道的5.23%、0.15%基本一致，但NTD阳性率远高于陈益明等[8]报道的0.34%，这种差异可能与孕妇所在的地区差异、营养素的摄入、经济和文化水平[9]，以及检验方法和风险评估的软件不同有关。

AFP与胎儿发育成熟联系紧密，HCG与胎盘功能密切相关，uE3为胎盘来源的类固醇激素，可以反映胎盘的功能[10]。通过对19 508例孕中期妇女各孕龄AFP、β-HCG、uE3 MOM检测值与系统内嵌值比较发现，除了孕14周和20周检测值与系统值偏倚较大，考虑为在14周和20周接受筛查的人数较少;其他孕龄检测值与系统值的偏倚较小，现在我院检验科使用的MOM系统值不用调整。当MOM检测值与系统值偏倚较大时，应查找原因，及时对系统MOM值进行修订，可以降低假阳性率和减少漏检率[11]。分析可见，我院孕中期血清学产前筛查使用的方法学和软件能够满足现阶段本地区人群的筛查需求。

通过广西全民健康信息平台分娩结果的跟踪随访，筛查高风险进行产前诊断的人群中有21例孕妇确诊，并且全部引产;在筛查高风险人群中有12例孕妇胎儿不明原因自然流产，16例孕妇胎儿为其他原因死亡。筛查低风险人群中未发现有21-三体综合征、18-三体综合征、NTD的漏筛现象。在19 508例妇女孕中期血清学产前筛查中有1618例假阳性，未发现有假阴性现象，总准确率为91.71 %。假阳性可能是孕妇年龄、卵巢胎盘功能不全[3，12]，或是胎儿染色体异常，或是胎儿发育异常，或是环境因素[13]等引起相关标志物分泌异常所致。

筛查21-三体综合征、18-三体综合征高风险的1239例孕妇中有787例孕妇进行了产前诊断染色体核型分析，接受产前诊断比例为63.52%，低于齐漫龙等[14]报道的70.15%，433例筛查NTD高风险孕妇接受B超诊断，这可能是孕妇不愿意接受有创伤的产前诊断[15]，或者不接受羊水穿刺并发症的风险[16]，或者是染色体核型分析费用高，抱有侥幸心理等原因。筛查高风险人群中自然流产和其他原因死亡的比例远远高于筛查低风险人群的比例，筛查高风险人群的出生缺陷比例也高于筛查低风险人群的出生缺陷比例，与张敏等[17]研究的结果一致。所以在孕中期血清学产前筛查中的高风险人群应当进行详细的宣教，告知相关疾病对家庭对社会造成的不良影响和后果，建议进行产前诊断检查。

综上所述，孕中期血清学产前筛查现阶段是可以满足本地区人群的筛查需求，本次研究19 508例孕妇中未发现有漏筛现象，产前筛查对出生缺陷预防具有重要意义[18]，孕中期血清学产前筛查操作简便，费用低[19-20]，检测速度快[21]，准确率高，发现高风险人群即可进行下一步产前诊断，选择是否终止妊娠以尽快减少对孕妇身体及心理的创伤[22]。而孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查准确率高[23-25]，检测时间较长，费用高，未能对NTD筛查，在经济贫困地区难以广泛普及筛查，而孕中期血清学产前筛查也能弥补孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查不能筛查NTD的缺陷。

[参考文献]

[1]  王红，何晓燕，王静，等.产前筛查和产前诊断对预防出生缺陷的影响[J].热带医学杂志，2018，18（1）：47-50.

[2]  乔国昱，何亚萍，张蕊，等.唐山地区2010-2012年孕中期产前筛查结果回顾分析[J].中国妇幼保健，2014，21（9）：1095-1097.

[3]  庞春玉，吴学礼.妊娠中期孕妇血清三联生化标记物在出生缺陷筛查中的应用价值[J].海南医学，2016，27（20）：3307-3309.

[4]  中华人民共和国卫生部.产前诊断技术管理办法[S].2002.

[5]  O′Leary P，Macwell S，Murch A，et al. Prenatal sreening for Down syndrome in Australia：costs and benefits of current and nown sceening strategies [J]. Aust N Z J Obstet Gyaecol，2013，53（5）：425-433.

[6]  Wilson RD，SOGC Genetics Committee，Special Contributor. Prenatal Screening，Diagnosis，and Pregnancy Management of Fetal Neural Tube Defects [J]. J Obstet Gynaecol Can，2014，36（10）：927-939.

[7]  毛華芬，汤欣欣，许天龙，等.连云港地区28259例妊娠中期孕妇唐氏综合征血清学筛查结果分析[J].中外医疗，2017，（11）：88-91.

[8]  陈益明，张闻，卢莎，等.早中孕期风险筛查与妊娠结局分析[J].预防医学，2018，30（3）：240-243，247.

[9]  Frank M，Maymon R，Wiener Y，et al. The effect of hereditary versus acquired thrombophilia on triple test Down′s syndrome screening [J]. Prenatal Diag，2013，33（2）：191-195.

[10]  尹科.孕中期孕妇产前三联筛查结果在产前诊断中的应用分析[J].医学检验与临床，2018，29（6）：8-10.

[11]  斩春雷，陈鹏龙，翁梅芬，等.孕中期产前筛查和产前诊断在高龄孕妇中的应用价值的探讨[J].中国现代医生，2017，55（7）：49-52.

[12]  张宝芳，邹宇华，方磊，等.佛山市围生儿出生缺陷相关因素分析[J].中国妇幼保健，2017，32（4）：733-736.

[13]  李燕華，刘玉华，蔡锦河，等.抑制素A在中孕期血清学筛查中的价值评估[J].中国实用医药，2018，13（20）：64-65.

[14]  齐漫龙，阮强，费翔，等.23 921例唐氏综合征产前血清学筛查结果分析[J].中国妇幼保健，2010，25：93-95.

[15]  游雪云，刘艳秋，吴敏，等.2012-2014年南昌地区孕中期产前筛查结果分析[J].现代预防医学，2016，43（4）：646-648.

[16]  袁善彬，斩卫，曹莹，等.孕中期妇女血清学筛查4512例结果分析[J].北京医学，2017，39（1）：44-47.

[17]  张敏，梅瑾，张闻，等.唐氏综合征产前筛查高风险与不良妊娠结局的相关性探讨[J].现代实用医学，2016，28（9）：1206-1208.

[18]  胡彩霞，谭建琴，王芳，等.杭州市余杭区44 410例孕中期产前筛查回顾性研究[J].中华全科医学，2016，14（3）：423-425.

[19]  侯旭宁，王桂香，刘爱菊，等.胎儿常见染色体病产前筛查的研究进展[J].中国医药导报，2016，13（27）：63-66.

[20]  杭春梅，孙瑜，程光英，等.40 046名中孕期孕妇血清学筛查结果及相关影响因素分析[J].安徽预防医学杂志，2018，24（2）：114-117.

[21]  程兆俊，周文静，冯颖，等.辅助生殖患者孕期唐氏筛查血清学结果分析[J].中国现代医生，2018，56（8）：63-66.

[22]  孙瑜，杨慧霞.进一步推进我国早孕期产前筛查与产前诊断的临床应用[J].中华围产医学杂志，2017，20（3）：161-164.

[23]  Fairbrother G，Burigo J，Sharon T，et al. Prenatal screening for fetal aneuploidies with cell-free DNA in the general pregnancy population：a cost-effectiveness analysis [J]. J Maternal Fetal Med，2016，29（7）：5.

[24]  王德刚，马肇华，梁少霞，等.应用高通量平行测序技术产前筛查胎儿常见非整倍体的前瞻性研究[J].中华围产医学杂志，2018，21（2）：118-121.

[25]  胡祝明，朱海波，李琳琳，等.产前无创DNA筛查高风险孕妇羊水穿刺诊断符合率分析[J].中华医学遗传学杂志，2018，35（2）：304-306.