慢性脑缺血的多模态CT成像及临床高危因素分析

徐浩力，何雯雯，蒋蒙蒙，林文秀，夏沪伟，张子锐，赵梦静，黄望乐，傅萍萍，诸葛启钏，陈伟建

（温州医科大学附属第一医院，浙江 温州 325015，1.放射影像中心；2.神经外科）

慢性脑缺血（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）是由各种原因所致的慢性持续性脑血流灌注减低，临床上主要表现为头痛、头晕及头重等非特异性症状，因缺乏客观判断标准，诊断一直不明确。越来越多的研究表明[1-2]，CCH不仅是缺血性卒中和短暂性脑缺血发作的病理基础，而且还与认知障碍疾病密切相关，其脑组织血流动力学改变的评价对指导早期治疗意义重大[3]。2017年发布的《中国脑血管疾病分类2015》[4]中新增了“慢性脑缺血”这一疾病分类，但仍然未给出具体的诊断标准，故该疾病的明确诊断仍存困难，且目前国内外尚缺乏有关CCH较大样本的临床病例灌注成像研究以及相关危险因素分析。本研究旨在运用多模态CT灌注（CT perfusion，CTP）检查评价CCH患者脑组织血流灌注改变，并分析CCH的临床高危因素，为其诊治提供影像学的客观依据。

1 对象和方法

1.1 对象 2015年9月至2018年9月，纳入因头晕、头痛、失眠、记忆力下降等症状在温州医科大学附属第一医院就诊，临床医师根据《中国脑血管疾病分类2015》[4]拟诊为CCH的患者266例。排除标准：①CT或MRI证实脑内有梗死或软化灶；②有严重心、肝、肾疾病或功能衰竭；③有碘过敏史；④图像质量不符合多模态CT后处理要求。该研究通过我院伦理委员会审批，伦理批件编号为JY2018-037-01。

1.2 低剂量多模态CT扫描 检查前摆正头颅并用头带固定，所有患者均用640层容积CT（Aquilion one，日本东芝公司）进行多模态低剂量检查，经肘静脉注入非离子型造影剂欧乃派克（350 mg I/mL）60 mL，速率5 mL/s，之后以同等速率注射0.9%氯化钠溶液30 mL。扫描方法：单圈旋转时间为0.75 s，扫描管电压为80 kV，管电流150～300 mA，探测器宽度160 mm覆盖全脑，图像重建层厚0.5 mm，矩阵512×512，视野24 cm。注射对比剂前进行平扫，注射对比剂后延迟7 s进行容积扫描，10.7～36 s内每圈间隔2 s；39.1 s开始每圈间隔5 s，整个扫描时间约为60 s，获取19个容积数据，每个容积数据包括320幅图像，共6 080幅图像，辐射剂量约为6.6 mSv。

1.3 图像后处理及参数测量

1.3.1 图像处理：将所有原始数据传至Vitrea工作站（美国Vital公司），导入4D-Perfusion灌注处理软件进行后处理。以单点取样法分别选取大脑前动脉作为输入动脉，上矢状窦作为输出静脉；利用SVD+去卷积算法，由分析软件自动获得动态时间-密度曲线及各灌注参数图。选取各血管供血区最大层面人工手绘感兴趣区（region of interest，ROI），包括大脑前动脉供血区、大脑中动脉供血区、大脑后动脉供血区，其中规定大脑前供血区及大脑后供血区ROI面积为2 cm2，大脑中供血区及基底节区ROI面积为4 cm2，误差小于±0.2 cm2，测量这些区域ROI的CBF、CBV、TTP、DT值；以脑中线为对称轴，得到对侧大脑半球等距离处健侧ROI的各个灌注参数值（见图1A-E）。确保产生的ROI避开颅骨、大血管、钙化及侧脑室等。分别测量左右两侧大脑前动脉、大脑中动脉及大脑后动脉的CT值，取其平均值最高的一期原始数据进行容积再现（VR）重建CTA图像（见图2F）。

1.3.2 图像分析：在不知道患者临床资料的情况下，让2位具有丰富CT灌注后处理经验的放射科医师对患者大脑灌注情况进行评估，幕上大脑至少2个连续层面低灌注[5]且患侧ROI比健侧ROI差值达到＞10%被评判为灌注不足（见图2A-E），若判断不一致，则请高年资主任医师协商一致。186例患者进行了颈部血管的CTA、MRA或DSA等影像学评估，结合所有患者脑动脉CTA情况，让2位有经验的放射科医师对各血管的狭窄程度按NASCET法[6]进行综合评估，判断不同时协商一致，每例患者以各段血管最高狭窄程度为准。

图1 男性74岁CCH患者多模态CT灌注及颈部CTA图像

1.4 统计学处理方法 采用SPSS22.0统计学软件进行统计学分析，采用配对t检验比较患侧与健侧灌注参数，采用成组两样本均数t检验比较灌注不足组与灌注正常组的患侧与健侧灌注参数比值（即灌注相对值）；采用秩和检验比较灌注不足组与灌注正常组的供血血管狭窄程度；将CCH的危险因素先分别进行χ2检验，将有统计学意义的因素再进行logistic回归分析，计量资料均符合正态分布。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况 纳入本次研究的266 例患者中，灌注不足组184例，男130例，女54例，年龄（63.4±11.6）岁；灌注正常组82例，男49例，女33例，年龄（61.1±9.1）岁。

2.2 CTP分析 灌注不足组184例患者CTP呈现两侧大脑半球灌注不对称，CBF、CBV低于对侧镜像区，TTP、DT高于对侧镜像区，各灌注参数差异均有统计学意义（P＜0.01），见表1。灌注不足组患者的患侧/健侧相对值rCBF、rCBV低于非CCH组，rTTP、rDT高于灌注正常组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。其中前循环灌注不足98例，后循环灌注不足61例，多供血区灌注不足25例。

图2 49岁男性CCH患者多模态CT灌注图像

表1 184例灌注不足者患侧与健侧各灌注参数比较（±s）

表1 184例灌注不足者患侧与健侧各灌注参数比较（±s）

表2 184例灌注不足者与82例灌注正常者的灌注参数相对值比较（±s）

表2 184例灌注不足者与82例灌注正常者的灌注参数相对值比较（±s）

2.3 颈、椎及脑动脉评估 184例灌注不足组血管狭窄程度分级显示，24例轻度狭窄，47例中度狭窄，65例重度狭窄及48例闭塞；82例灌注正常组血管狭窄程度分级显示，54例轻度狭窄，21例中度狭窄，5例重度狭窄及2例闭塞，2组血管狭窄程度差异有统计学意义（Z=-9.042，P＜0.001）。灌注不足患者中颈内动脉狭窄66例，大脑中动脉狭窄61例，椎动脉狭窄58例，大脑后动脉狭窄46例，大脑前动脉狭窄37例。

2.4 危险因素 本研究中详细记录了266例患者的临床影响因素，包括性别与年龄、高血压、糖尿病、冠心病、高血脂、吸烟及饮酒等。对其分别进行χ2检验表明，糖尿病、高血脂、吸烟、饮酒在灌注不足组及灌注正常组之间的差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。多因素logistic回归分析结果显示吸烟和高血脂是灌注不足的危险因素（见表4）。

3 讨论

3.1 CCH的研究现状 国内外早期对CCH研究多采用日本卒中会议确定的诊断标准[7]，CCH被定义为各种原因引起的脑血管狭窄和（或）低灌注导致脑血流量轻度低于脑生理需要所致的，在全脑血流减少和代谢降低基础上，引发波动性及轻度脑功能障碍而无明确神经缺失体征的疾病，病程在2个月以上。由于对CCH的概念认识较为混乱，而且缺乏客观的诊断标准，所以国际上一直未有明确的诊断标准。但CCH确实是一个常见的临床过程，因此，在2007年国际疾病分类（ICD-10）中再次加入了CCH。2017年，我国发布的《中国脑血管疾病分类2015》[4]中也新增了CCH这一疾病分类，但诊断标准仍不具体，故该疾病的明确诊断仍存困难。章军建等[8]建议对2000年日本慢性脑供血不足的诊断标准进行修改和完善，即：①界定CCH的缺血危险因素和病因范围；②运用CTP、正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography，PET）等多种影像学方法进行定量比较作为CCH的主要辅助检查。李建章[3]对CCH的概念、诊断标准及治疗均提出新的讨论，认为：①CCH的概念应与TIA的概念区别开来；②CCH可通过影像定量分析后按解剖部位分3型，并按缺血程度再分型。越来越多的学者强调患者脑血流灌注情况评估的重要性[9-11]，这也提示影像学脑灌注定量分析对于CCH的早期诊治、降低卒中发生率、血管性痴呆发病风险以及提高患者预后有着积极意义。

表3 灌注不足的各种影响因素单因素分析结果[例（%）]

3.2 CCH的功能影像学佐证 PET是评价脑血流灌注的金标准，但PET受到价格昂贵、操作复杂等限制，目前还不能作为CCH的临床常规检查手段。CTP已在缺血性脑病中较为广泛应用，研究表明[12]CTP和PET在评价CCH方面具有良好的相关性。近年来国内外许多学者通过CTP对CCH进行深入的研究，HUANG等[13]在评估颈动脉闭塞的脑灌注患者血流情况中提出，在梗死前期CBF减少时，毛细血管通过自动调节机制使CBV增加，CBF/CBV比值下降，脑氧摄取量增加，而随着时间延长CBF、CBV均下降，BARON等[14]与高培毅等[15]均称此为“贫困灌注综合征”状态。HOEFFNER等[16]称正常人群每100 g脑组织血流量约为50 mL/min，而当每100 g脑组织CBF为20～50 mL/min时脑组织一般不出现永久性坏死，但可出现神经功能障碍，若当CBF低于20 mL/min时，脑组织将出现不可逆组织坏死。本组统计显示灌注不足组患侧CBF值平均为（23.30±7.59）mL·100 g-1·min-1，提示患者脑组织处于血流灌注减低的状态，此时期尽快进行临床干预对延缓患者病情加重至关重要。本研究中灌注正常组CBF值平均为（32.32±9.95）mL·100 g-1·min-1，与高培毅等[17]用东芝CT灌注测得正常人脑白质平均CBF值为（33.90±5.03）mL·100 g-1·min-1基本一致，提示本研究中CCH组的所得灌注参数可靠，可以为临床诊断CCH提供一定的参考。

本组临床拟诊CCH的266例患者CTP结果显示，184例出现具有统计学意义的明显低灌注区，显示CCH的功能影像学证据，通常表现为CBF降低、CBV正常或减低，TTP、DT延长。CBF降低表明有缺血性低灌注状态的存在，TTP、DT延长与侧支循环形成或血流减慢有关，CBV是脑血管自动调节机制的反映[18]；CCH患者可长期保持CBV无明显异常，但在大血管严重狭窄的时候表现出明显下降，提示脑组织血流灌注失代偿。本研究还发现CCH患者脑组织灌注不足区域主要以前循环为主，尤其是额叶、深部白质区域，其CBF下降、TTP延长最明显，这可能跟CCH患者认知障碍的发生发展相关，有待进一步深入研究。

表4 logistic回归分析结果

3.3 CCH与脑供血动脉狭窄程度的关系 目前的研究认为，CCH最常见的原因是脑供血动脉的狭窄或闭塞[9]。本研究中，184例灌注不足组血管狭窄程度分级显示，轻度狭窄24例，中度狭窄47例，重度狭窄65例及闭塞48例；82例灌注正常组血管狭窄程度分级显示，轻度狭窄54例，中度狭窄21例，重度狭窄5例及闭塞2例。统计结果显示2组患者间血管狭窄程度差异有统计学意义，表明脑供血动脉狭窄程度与CCH的发生存在着密切的联系。本组资料显示，当脑供血动脉发生重度狭窄或闭塞时，CCH的发生率高达94.2%。血管重度狭窄或闭塞发生时，伴有与之对应脑供血区CBF的相应减低，且CCH组CBF值明显低于非CCH组。而脑供血动脉轻度狭窄的患者，可以通过脑循环储备力维持脑血流灌注，而不出现灌注减低。极少数脑供血动脉重度狭窄或者闭塞患者灌注反而较对侧增加，灌注参数表现为CBV、CBF较对侧增高，TTP、DT较对侧延长，考虑为侧枝循环形成充分而导致的过度灌注；因此，对于此类患者仅用CTA评估其血管狭窄程度就有失偏颇，利用CTP评估脑血流灌注实际情况显得尤为重要，将两者结合起来将更有助于CCH患者病情评估和治疗决策。

3.4 CCH相关临床危险因素 本组资料分析结果显示，吸烟对CCH的影响最大，其OR为3.830。LI等[19]研究尼古丁对CCH影响情况，发现长期暴露在尼古丁下的大鼠与对照组大鼠相比较，与其大脑皮质梗死体积及神经功能受损呈正相关。在众多研究中[20-21]，尼古丁均被提出可显著提高心脑血管病变的发生率，因为吸烟会改变氧化剂和抗氧化剂的平衡，从而加速动脉粥样硬化，造成慢性脑血管损伤。此外，SONG等[22]提出高血脂可以造成CCH，且CCH是血管性痴呆的重要因素。本研究结果也提示高血脂为CCH是重要的影响因素，其OR为3.575，高血脂作为动脉粥样硬化的必要因素，较容易造成血管狭窄，血液流速减慢，从而形成CCH。另外，2组之间糖尿病、饮酒例数在χ2检验时差异有统计学意义，但在多因素logistic分析时差异无统计学意义，提示糖尿病和饮酒是CCH的潜在危险因素，需要今后进一步扩大样本量进行验证。

3.5 不足之处 由于CTP对CCH的判断需要以对侧大脑半球镜像区作为参考，在两侧灌注参数差异不明显时CCH现象容易被忽略。

综上所述，多模态CT不仅可以显示脑血管狭窄程度，还可以直观和定量反映CCH患者脑组织血流灌注情况，明确脑缺血具体部位并判断灌注不足的严重程度及侧枝循环的代偿情况，为临床诊断CCH以及积极预防病情进展提供了客观的影像学佐证。本研究结果显示吸烟、高血脂是CCH的危险因素，为防治CCH提供一定参考。