扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效和安全性

陈日霞

肝纤维化是继发于各种原因引起的肝脏炎症或肝损害后，肝实质对慢性炎症坏死修复的代偿反应，是多种慢性肝病进展至肝硬化之前的中间过程，其中80%的病因为慢性乙型肝炎[1]。对于慢性乙肝患者给予抗病毒治疗的同时，应重视早期应用抗肝纤维化的药物，以期逆转或抑制肝纤维化的进展，改善疾病的预后。近年来，我们采用扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦的中西医结合治疗慢乙肝合并肝纤维化患者，疗效颇佳，报告如下。

资料与方法

一、一般资料

研究对象来自于2016年1月—2017年10月在我院感染病科就诊的慢性乙型肝炎合并肝纤维化的患者68例。男性41例，女性27例；年龄25～65岁，平均(42.8±5.6)岁；慢性乙肝病史4～18年，平均(8.5±2.9)年。HBeAg阳性38例，阴性20例；HBV DNA<103拷贝/mL 26例，HBV DNA≥103拷贝/mL 42例；Child-Pugh评分7～12分，平均(9.36±1.42)分。根据患者治疗方式的知情选择，分成观察组(n=34)和对照组(n=34)，比较两组的性别、年龄、病史和病情程度等资料，有可比性(P>0.05)。

二、病例选择

(一)入选标准：根据肝功能、肝炎标志物、HBV-DNA载量和肝纤维化相关指标等血清学检测，肝脾超声或CT检查，肝穿刺活检等，符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2016年版)的诊断标准；符合《肝纤维化中西医结合诊疗指南》中的气虚血瘀症的诊断标准[2]；医院伦理学评审。(二)排除标准：其他病因导致的肝纤维化和肝硬化，肝功能严重失代偿期，肝胆恶性肿瘤；严重的糖尿病、高血压病，重要脏器功能衰竭；6个月内行抗肝纤维化治疗者；用药禁忌证，不能配合治疗，中途退出或死亡者。

三、研究方法

(一)常规治疗：注意休息、科学运动，增强体质、控制感染；进食清淡易消化的软食或半流质，禁酒戒烟，避免刺激性食物；养成良好的生活习惯，保持轻松积极的心态。适当补充维生素类药物，使用甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽等护肝药物，按需使用调血脂和降血糖等药物。(二)观察组：采用扶正化瘀胶囊(生产商：上海黄海制药；国药准字：Z20020074；规格：0.5 g/粒)联合恩替卡韦片(生产商：上海施贵宝制药；国药准字：H20052237；规格：0.5 mg/片)治疗。扶正化瘀胶囊口服，1次3粒,3次/d，；恩替卡韦片口服，0.5 mg/d。(3)对照组：采用恩替卡韦片口服治疗，0.5 mg/d。

四、观察指标

(一)治疗期间，注意观察患者的肝功能和药物药物不良反应，按需给予相应的处理。

(二)治疗24周和48周后，抽取空腹上肢静脉血液6 mL，检测丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBil)和白蛋白/球蛋白比例(A/G)等肝功能指标；检测透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)和Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)等肝纤维化指标。

五、统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计学处理。计量资料以表示，组间用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、肝功能指标的比较

治疗24周和48周后，观察组的ALT、TBil和A/G等肝功能指标的改善程度均高于对照组，差异显著(P<0.05)。见表1。

二、肝纤维化指标的比较

治疗24周和48周后，两组的HA、LN和PC-Ⅲ等肝纤维化指标的改善程度均高于对照组，差异显著(P<0.05)。见表2。

三、治疗效果指标的比较

治疗24周和48周后，观察组的总有效率、肝功能平稳率和HBV-DNA转阴率均高于对照组，并发症率降低，差异显著(P<0.05)。两组均出现数例消化道不适、头晕等轻度药物不良反应，无过敏反应等严重反应；组间比较无显著差异(P>0.05)。见表3。

表1 两组生化指标的比较

表2 两组肝纤维化指标的比较

表3 两组治疗效果指标的比较

讨 论

乙肝病毒的慢性侵袭使机体免疫功能逐渐被破坏，最基本病理改变为肝纤维化发展，抗病毒治疗和抑制肝纤维化发展是治疗的关键所在。恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，可被细胞激酶磷酸化为具有活性的三磷酸盐，能特异性的抑制HBV复制，降低机体免疫炎症反应，有效改善患者的肝功能生化指标[3]。恩替卡韦在机体内作用持久，半衰期较长，毒副反应较少。虽然在目前临床上抗肝纤维化的西药已经研究得较为深入，但还没有研发出一种能够经过大规模临床研究试验证明有效和真正应用到临床治疗中。

扶正化瘀胶囊的主要成分为丹参为君药，能活血祛瘀、清热止痛、凉血消肿；发酵虫草菌粉为臣药，能补肺肾、益精气；桃仁能活血祛瘀、润肠通便；松花粉能收敛止血、燥湿敛疮，绞股蓝能消炎解毒、止咳祛痰、滋补强壮，制五味子能敛肺止咳、滋补涩精、止泻止汗。整方诸药联用，具有活血祛瘀、清热利湿、益肾养肝之功效。现代药理学研究证实，丹参酮能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ等多种胶原的病理性增加，并降低血清FN和LN水平，抑制了HSC向纤维和成纤维细胞的转化；有效抗肝脂质过氧化损伤，减轻肝细胞变性坏死，促进其再生和修复，间接抑制了多种激活HSC的因素，发挥着较好的抗肝纤维化作用[4]；能调节血脂水平，抑制多种炎症介质的过程，改善血液流变学指标，降低转氨酶和总胆红素。发酵虫草菌粉营养价值较高，有效抑制肿瘤的生长和转移。桃仁能舒张外周血管，抑制血液凝固和溶血，改善机体的微循环，还具有显著的抗炎、抗过敏作用。松花粉能调节机体的脂质代谢，增强机体代谢功能和免疫力。绞股蓝能诱导脾脏和淋巴细胞的增殖反应，双相调节机体的免疫功能，抗炎作用较强。五味子能显著降低ALT等肝酶水平，从而有效改善肝功能；能抑制多种病原微生物繁殖和复制，提高机的抗炎能力和免疫力。

恩替卡韦等核苷类似物具有强大的抗乙型肝炎病毒的作用，能有效抑制肝纤维化进展中的第一个环节，但单剂使用西药时并不能有效终止肝纤维化的发展。祖国传统医药对乙型肝炎纤维化患者进行辩证施治，针对血瘀阻络、正气虚损和湿热内蕴等肝纤维化病机，采用活血化瘀、扶正补益和清热利湿等方法，可发挥多环节、多层次和多靶点的综合性药理学作用，具有抑制TGF-β1等纤维增生因子的生成、抑制肝内ECM主要生成细胞HSC的活化和增殖、抑制HSC自分泌激活和肝KC旁分泌的途径、促进胶原降解、逆转肝窦毛细血管化、抗炎保肝等作用。本研究中观察组的患者采用中西医结合治疗，从抗乙肝病毒和抑制肝纤维化等两个环节相互协同作用，达到了抑制和逆转肝纤维化和肝硬化的发展，有效改善了肝脏功能和疾病预后，与王守兵等[5]研究的结果相一致。

综上所述，采用扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦的中西医结合治疗慢性乙型肝炎合并肝纤维化，能显著改善肝功能和肝纤维化相关指标，促进肝功能的平稳和HBV-DNA转阴，提高治疗效果，改善疾病预后，且药物不良反应较少，是一种安全有效的临床治疗方法。