以眼部症状首发的肝豆状核变性患者1例

夏冰

(浙江省人民医院天台分院眼科 天台 317200)

资料患者男性，54岁。因体检来我院眼科就诊。患者既往患高血压2年、2型糖尿病4年，嗜好烟、酒，平素无手足徐动、步态不稳、构音障碍、动作迟缓、记忆力减退，无乏力，无巩膜黄染，无腹痛、腹胀等。

眼科查体：双眼视力0.8，矫正无助，结膜轻度充血，双眼角膜见K-F环，表现为双眼角膜周边完全连续，角膜基质深层及后弹力层呈圆环状绿褐色色素颗粒聚集，约3 mm宽，上下方略宽于鼻颞侧，与角膜缘之间有一透明带隔开，周边颗粒较大且稠密，越向中央色素颗粒越小且稀疏(图1)；前房尚深清，瞳孔圆，直径为2.5 mm，光反射可，晶状体混浊，内眼视网膜平伏，未见明显异常。神经科查体：神志清，言语对答切题，智力正常，肢体肌力正常，共济运动协调，双手轻度意向性震颤、姿势性震颤。两侧深浅感觉正常，腱反射(++)，双侧巴氏征(-)。辅助检查：铜蓝蛋白0.03 g/L；肝肾功能、凝血功能基本正常；心脏彩超显示左室舒张功能下降，轻度三尖瓣反流。腹部B超：肝区回声增粗，肝内多发偏强回声结节，胆囊壁增厚毛糙，右肾结石，前列腺增生。颅脑磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)：两侧放射冠腔隙性脑梗死，老年性脑改变(图2)。另见鼻窦炎。诊断：肝豆状核变性。治疗：葡萄糖酸锌驱铜药物治疗。门诊密切随访，治疗3周未见K-F环明显缩小，双手轻度意向性震颤、姿势性震颤未见明显改善。目前随访无明显症状变化。

图1. 裂隙灯见K-F环(箭头)

图2. 两侧放射冠腔隙性脑梗死(箭头)

讨论肝豆状核变性，又称Wilsons病(MIM 277900，WD)是由于ATP7B基因突变所致的一种铜代谢异常的常染色体隐性遗传病，人群患病率为1/30 000～1/100 000，以儿童和青少年发病为主，是常见的遗传性肝病之一[1]。发病原因是ATP7B基因突变，导致铜转运P型腺苷三磷酸酶功能障碍，引起胆汁排铜减少，过多的铜在肝脏和其他器官中蓄积。理论上，游离有害性铜离子可沉积在所有组织引起病变，但是临床上绝大多数患者都是以肝脏和(或)神经系统受累为主要表现。该病常在青少年时发病，是至今为数不多的既是可治性的又是致死性的遗传性疾病之一，关键在于早期发现并及时有效治疗[2]。 如果能早期诊断，并在医师指导下终身饮食控制(低铜饮食)和药物治疗，绝大多数患者可以正常上学、工作、结婚和生育，有接近正常人的寿命。如果家长或患者因为种种原因中途停止治疗，则停药后的9个月～3年，患者病情可出现不可逆性恶化，甚至死亡[3]。

WD 90%有K-F环，眼科医师的早期发现并即时转诊至神经科进行进一步确诊及治疗能大大改善患者预后。K-F环需与其他角膜疾病鉴别。①Fleischer环：一般位于圆锥角膜锥底部的上皮层内环形淡棕色铁质沉着线；②Coats角膜白环：单眼发病，一般位于睑裂部或下半部角膜出现1 mm左右白色卵圆形小环状混浊；③角膜环：角膜周边老年性退行性病变及脂肪性变，一般为角膜周边灰白色混浊，先下上后内外最后连合呈环形。根据患者病情特点，目前排除其他诊断。WD临床类型有多种，常见的为肝病和神经精神异常。一般认为WD常见于儿童和35岁以下成人，40岁以上的成人少见；青少年、儿童WD以肝病型为主，成人WD以神经型为主[4-5]。但是国外文献[6-7]中已报道16例40岁以后发病的WD，在一些临床病例分析中也包括一些年龄>40岁的患者。本例患者54岁，只有明显的K-F环和轻度神经系统症状，属于迟发型不典型。 Ferenci等[6]总结了30个国家l 223例WD资料，迟发型WD占3.8%。鉴于迟发型WD经常被误诊，其实际发生率应高于3.8%。不典型的WD通常指患者有肝脏受累的表现或锥体外系症状或其他脏器受累的表现，但是角膜K-F环、血清铜蓝蛋白和24 h尿铜含量3项异常不同时出现，临床上不能诊断WD，必须进行其他实验室检查才能明确诊断。2008年《中华神经科杂志》刊登的《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》[8]和2009年《中国现代神经疾病杂志》刊登的解读一文[9]中，强调了角膜K-F环、血清铜蓝蛋白水平和24 h尿铜含量在疾病临床诊断中的重要作用，即患者具有肝病症状或锥体外系症状时，以上3项同时异常即可确诊WD，无须行进一步检查。但并没有直接建议如果以上3项中仅有1项或2项异常时的进一步检查方法。在基因诊断中，推荐对临床可疑但家系中无先证者的患者，直接检测ATP7B突变进行基因诊断。但基层医院基因诊断及其他检查无法实现。本例患者根据欧洲指南[10]提出的评分系统。患者K-F环：2分；轻度神经系统症状：1分；铜蓝蛋白<0.1 g/L:2分。得分5分，>4分诊断成立。本例患者特点：K-F环明显，神经及其他症状不明显，体检无症状发现。考虑患者颅脑MRI仅见腔隙性脑梗死，未见明显铜蛋白沉积症为患者精神系统表现轻度的原因之一。基于本病角膜病变几乎出现在所有患者，K-F环的确诊对本病诊断极为重要。

治疗方面：葡萄糖酸锌的特点为毒性低、不良反应少，但是起效慢，因此，国内外指南推荐锌剂作为神经型患者或者无症状患者的一线治疗以及普通患者的维持治疗。二巯基丙磺酸钠(DMPS)是我国特有的强排铜药，具有水溶性好以及高效低毒等特点。排铜机制在于其含有2个巯基，平均排铜作用是青霉胺的3倍，是治疗神经型以及暴发型等重症患者的理想选择[11]。 本例患者症状较轻，先选用葡萄糖酸锌控制。

本例特点：K-F环明显而其他全身症状较轻，提示K-F环不能反映WD严重程度，但对该病早期诊断十分重要，且检查十分简便，可作为筛查重要指标，但需与神经内科有关检查相结合，科学诊断。总之，该病的临床表现涉及众多学科，极易误诊，亟须加强专科医师对该病的认识及重视，促进多学科合作，以便早期诊断和有效治疗，从而改变WD患者的预后。