他汀类药物对复发缓解型多发性硬化患者缓解期认知功能影响的系统评价

张凌锋

【摘要】 目的：系統评价他汀类药物对复发缓解型多发性硬化患者缓解期认知功能的影响。

方法：选取2014年9月-2018年1月本院门诊随访的复发缓解型多发性硬化缓解期患者44例，按照随机数字表法将其分为常规组及他汀组，各22例。常规组给予常规治疗并给予安慰剂，他汀组在常规组基础上加用他汀类药物进行治疗。观察比较两组患者治疗前后细胞免疫功能相关指标、血清及脑脊液炎症因子水平、MRI增强病灶数、认知功能及治疗后复发时间。结果：治疗前，两组外周血及脑脊液CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-6、IL-10、IL-23、IL-17水平及MRI增强病灶数、扩展的功能障碍状况量表（expanded disability status scale，EDSS）、简易智力状态检查（mini-mental state examination，MMSE）、MOCA评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，他汀组外周血及脑脊液CD4+、CD4+/CD8+、IL-6、IL-23、IL-17均显著低于常规组，CD8+、IL-10水平均显著高于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）;他汀组MRI增强病灶数、EDSS评分均显著低于常规组，MMSE、MOCA评分显著高于常规组，复发时间长于常规组（P<0.05）。结论：他汀类药物能有效调节复发缓解型多发性硬化缓解期患者免疫功能，抑制其炎症反应，从而改善患者神经功能障碍症状，提高患者认知能力，延长复发时间，值得临床推广。

【关键词】 他汀类药物; 复发缓解型; 多发性硬化; 缓解期; 认知功能

Systematic Evaluation of the Effects of Statins on Cognitive Function in Remission in Patients with Relapsing-remitting Multiple Sclerosis/ZHANG Lingfeng.//Medical Innovation of China，2019，16（23）：022-026

【Abstract】 Objective：To systematically evaluate the effects of statins on cognitive function in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis during remission.Method：44 patients with relapsing-remitting multiple sclerosis remission in our hospital from September 2014 to January 2018 were selected.According to random number table method，they were divided into conventional group and statin group，22 cases in each group.The conventional group was given conventional treatment and placebo，the statin group was treated with statins in addition to the conventional group.The indexes related to cellular immune function，serum and cerebrospinal fluid inflammatory factors，number of MRI enhanced lesions and cognitive function were observed and compared between the two groups of patients before and after treatment，and recurrence time after treatment were compared.Result：Before treatment，there were no statistically significant differences in peripheral blood and cerebrospinal fluid CD4+，

CD8+，CD4+/CD8+，IL-6，IL-10，IL-23，IL-17，the number of MRI enhanced lesions，expanded disability status scale（EDSS），mini-mental state examination（MMSE），and MOCA scores between the two groups（P>0.05）;after treatment，peripheral blood and cerebrospinal fluid CD4+，CD4+/CD8+，IL-6，IL-23 and IL-17 in the statin group were significantly lower than those in the conventional group，and CD8+ and IL-10 levels were significantly higher than those in the conventional group，with statistically significant differences（P<0.05）;the number of MRI enhanced lesions and EDSS score in the statin group were significantly lower than those in the conventional group，MMSE and MOCA scores were significantly higher than those in the conventional group，the recurrence time was longer than that in the conventional group（P<0.05）.Conclusion：Statins can effectively regulate the immune function of relapsed multiple sclerosis patients in the remission stage，inhibit their inflammatory response，thus improving the symptoms of neurological dysfunction，improving the cognitive ability of patients，and prolonging the recurrence time，which is worthy of clinical promotion.

【Key words】 Statins; Relapsing-remitting; Multiple sclerosis; Remission; Cognitive function

First-authors address：The Affiliated Hospital of Putian University，Putian 351100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.23.006

多发性硬化作为一种发病年龄较低、以女性患者居多且具有较高致残、致死率的慢性疾病，是一种以脱髓鞘、脊髓、脑白质等发生病变为特征的神经功能障碍中枢系统病变[1-2]。其中，复发缓解型多发性硬化是其最初表现形式，也是临床最为常见的多发性硬化类型。患者病情表现为缓解与加重交替，而随着时间推移，患者病情逐渐加重，神经系统出现不可逆损伤，严重降低患者认知功能，对其正常生活造成严重影响，增加患者经济负担[3-4]。因此，对复发缓解型多发性硬化患者病情的及时控制具有重要意义，在其缓解期内若能取得较好治疗效果，对其病情的转归具有深远意义。目前，多发性硬化发病机制尚不明确，但有学者认为，患者免疫功能及炎症反应，尤其是T细胞免疫功能的紊乱与失衡是影响患者病情发生发展的重要因素[5-7]。他汀类药物则具有较好抗炎、免疫调节及神经保护作用。笔者就此进行研究，对近年本院复发缓解型多发性硬化患者加用他汀类药物进行治疗，旨在为患者早期病情控制提供合理临床依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对2014年9月-2018年1月本院门诊随访的复发缓解型多发性硬化缓解期患者44例进行随机对照试验，（1）纳入标准：①符合中华医学会神经病学分会神经免疫学组《多发性硬化诊断和治疗中国专家共识（2014版）》中复发缓解型多发性硬化缓解期诊断标准[8];②于本院进行全程治疗并资料完备者;③年龄≥18岁;④EDSS评分≤6分。（2）排除标准：①合并严重躯体疾病者;②合并严重认知障碍或精神类疾病者;③合并脑膜炎等其他脑部器质性病变或脑外伤者;④合并严重感染或免疫系统疾病者;⑤对本次研究所用药物及治疗方式过敏或不耐受者。使用随机数字表法将所有患者分为常规组及他汀组，每组22例。本研究经本院伦理委员会批准，且所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者入组后均进行常规检测及药物咨询，对照组患者注射用重组人干扰素β（生产厂家：Industria Farmaceutica Serono S.p.A.，批准文号：S20040066，规格：3 MIU/支）皮下注射44 μg（12 MIU），每周3次（隔天1次）。他汀组在对照组基础上使用阿托伐他汀（生产厂家：辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20051407，规格：10 mg/片）或辛伐他汀（生产厂家：杭州默沙东制药有限公司，批准文号：国药准字J20130068，规格：20 mg/片），20 mg/次，2次/d，口服用药。4周为一个疗程，两组均连续治疗4个疗程，且两组均随访时间4个月。

1.3 观察指标 两组治疗前后细胞免疫功能、血清炎症因子、脑脊液炎症因子、MRI增强病灶数、认知功能及两组复发时间。（1）细胞免疫功能：取患者外周静脉血及脑脊液，使用流式细胞仪检测其CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。（2）血清及脑脊液炎症因子水平，取患者静脉血，离心后取上清液，腰椎穿刺取脑脊液，使用酶联免疫吸附试验检测其IL-6、IL-10、IL-23及IL-17水平。（3）認知功能：使用MMSE量表，包括时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间，共30项题目，量表总分范围为0～30分。测验成绩与文化水平密切相关，正常界值划分标准为：文盲>17分，小学>20分，初中及以上>24分[9]。EDSS量表，从无症状至死于多发性硬化分为10级，满分10分，分值越高，患者病情越严重。MOCA评分，包括视空间、执行力、注意、语言等8项，满分30分，分值越高，患者认知功能越优[10-12]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组：男15例，女7例，年龄18～62岁，平均（39.68±5.79）岁，病程0.41～2.28年，平均（1.76±0.51）年;他汀组：男16例，女6例，年龄19～65岁，平均（40.25±5.82）岁，病程0.39～2.31年，平均（1.81±0.52）年。两组年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后细胞免疫功能比较 治疗前，两组外周血及脑脊液CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，他汀组外周血及脑脊液CD4+、CD4+/CD8+均显著低于常规组，CD8+均显著高于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1、2。

2.3 两组治疗前后血清炎症因子水平比较 治疗前，两组血清IL-6、IL-10、IL-23及IL-17水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，他汀组血清IL-6、IL-23及IL-17水平均显著低于常规组，IL-10水平显著高于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后脑脊液炎症因子水平比较 治疗前，两组脑脊液IL-6、IL-10、IL-23及IL-17水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，他汀组脑脊液IL-6、IL-23及IL-17水平均显著低于常规组，IL-10水平显著高于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组治疗前后MRI增强病灶数、认知功能及两组复发时间比较 治疗前，两组MRI增强病灶数、MMSE、EDSS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，他汀组MRI增强病灶数、EDSS评分均显著低于常规组，MMSE评分显著高于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。他汀组复发时间长于常规组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

多发性硬化是一种自身免疫性疾病，中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变是其主要特征，本病最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑，主要临床特点为中枢神经系统白质散在分布的多病灶与病程中呈现的缓解复发，症状和体征的空间多发性和病程的时间多发性，其中，缓解复发性多发性硬化则是最为常见的类型。有研究报道指出，T细胞的介导在其病情发展中占据重要地位[13]，而目前常用的如β干扰素等药物疗效仍不理想且给药方式不便利，甚至部分患者表现出完全性药品拮抗。因此，寻找一种有效且放心的药物对患者的治疗具有重要意义。他汀类药物是一种3-羟基-3甲基戊二酰辅酶还原酶抑制药，目前临床多用于心脑血管疾病。但有研究发现，其用于自身免疫性脑脊髓炎也有较好疗效，他汀类药物能通过调节动物模型TH1/TH2水平，抑制炎症因子释放从而改善其病情[14]。由此，笔者推测，多发性硬化作为一种与其相似的疾病，尤其是缓解期患者，其病情進展较慢，通过他汀类药物免疫调节及炎症抑制作用特能取得较好疗效。

多发性硬化作为一种自身免疫性疾病，TH1/TH2动态平衡被打破，患者免疫功能紊乱是导致其发病及病情发展的重要原因，TH1细胞分泌IL-17等促炎因子，引起患者脑部炎症加重，从而加快患者病情进展，加重其髓鞘损伤，TH2分泌IL-10等抗炎因子，调节患者免疫及炎症反应，延缓患者病情发展[15-16]。而炎症则是引起患者病情恶化的最直接因素，IL-23是IL-17诱导IL-17的不需因子之一，其能促进TH17细胞大量合成并分泌IL-17;IL-17是介导组织的炎症反应早期启动因子;IL-6是一种由单核/巨噬细胞、T淋巴细胞以及多种瘤细胞所产生的可刺激参与免疫反应的细胞增殖、分化并提高其功能细胞因子;IL-10则是一种多细胞源、多功能的细胞因子，调节细胞的生长与分化，参与炎性反应和免疫反应，是目前公认的炎症与免疫抑制因子。4种因子互相影响，互相拮抗，调节机体炎症反应。同时，此4种因子在多发性硬化病情发展中占据重要地位，梁军利等[17]对多发性硬化患者炎症因子水平进行了相关性分析，结果显示，其IL-17及IL-23水平呈正相关。本研究结果显示，治疗前，两组外周血及脑脊液CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，他汀组外周血及脑脊液CD4+、CD4+/CD8+均显著低于常规组，CD8+均显著高于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗前，两组血清及脑脊液IL-6、IL-10、IL-23、IL-17水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，他汀组血清及脑脊液IL-6、IL-23及IL-17水平均显著低于常规组，IL-10水平显著高于常规组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示他汀类药物能有效调节复发缓解型多发性硬化缓解期患者T细胞水平，加之其抗炎作用，抑制患者IL-6、IL-17、IL-23释放，上调其IL-10水平，进而降低患者病灶炎症反应。此外，本研究结果发现，他汀组患者复发时间显著增加，MRI增强病灶数减少，MMSE及MOCA评分均上升（认知功能及神经功能提高）。笔者认为，患者此类临床表现其与他汀类药物介导的免疫调节及抗炎作用有密切关系。此外，有研究指出，他汀类除抗炎及免疫调节作用外，还有神经保护作用，其能通过多种途径增强少突胶质祖细胞分化，促进其分化为少突胶质细胞，从而保护患者神经系统，进一步减轻患者神经功能及认知功能损伤[18-20]。

综上所述，他汀类药物能有效调节复发缓解型多发性硬化缓解期患者免疫功能，抑制其炎症反应，从而改善患者神经功能障碍症状，提高患者认知能力，延长复发时间。但本研究选取样本较少且全为本院患者，此结论有待多中心，大样本实验证实。

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（收稿日期：2019-01-02） （本文编辑：张爽）