基于证-症-方药网络的中医治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征用药规律研究

顾志荣　马天翔　苏晓艳　许爱霞　祁梅　李芳　葛斌

摘要：目的  探討中医治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）用药配伍规律，为临床诊疗提供参考。方法  检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（维普网）建库至2018年5月收录的中医治疗OSAHS文献，采用Cytoscape2.8构建证-症-方药数据网络，采用IBM SPSS Modeler 14.2关联规则算法进行组方规律挖掘，熵层次聚类分析挖掘潜在的新方组合。结果  OSAHS证候以肺肾气虚证、痰热壅肺证、脾肾阳虚证、气虚血瘀证、痰瘀互结证等为主，症状以打鼾、痰响、咳喘、胸闷气短、夜寐不安、多汗、呼吸困难、嗜睡、神疲乏力、发热、心悸等呼吸系统及神经系统症状为主。共纳入处方371首，涉及药物255味，总频次3821次，高频药物有茯苓、黄芪、丹参、白术等，得到新方组合11个。核心药物组合主要由具有补肺肾之气、化痰止咳、温阳利水、泻肺平喘、活血化瘀、宽胸散结等功效的药物组成。结论  中医治疗OSAHS以补虚祛实为原则，采用补虚、化痰止咳、利水、活血等治法进行组方配伍。

关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征;证候;症状;关联规则;熵层次聚类;数据挖掘

中图分类号：R2-05;R256.9    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）09-0094-05

Study on Medication Rules of TCM Treatment for Obstructive Sleep Apnea-hypopnea Syndrome Based on Syndrome-symptom-prescription Network

GU Zhirong¹， MA Tianxiang²， SU Xiaoyan³， XU Aixia¹， QI Mei¹， LI Fang²， GE Bin¹

1. Department of Pharmacy， Gansu Provincial People's Hospital， Lanzhou 730000， China;2. College of Pharmacy， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China;3. Sleep Center， Gansu Provincial People's Hospital， Lanzhou 730000， China

Abstract： Objective To explore the medication rules and compatibility of TCM treatment for obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome （OSAHS）; To provide references for clinical diagnosis and treatment. Methods Literature about TCM treatment for OSAHS was searched in CNKI， CBM， VIP and Wanfang Data from the establishment to May 2018. Cytoscape2.8 was used to construct syndrome-symptom-prescription network. The IBM SPSS Modeler 14.2 association rule algorithm was used to perform medication rule mining， and entropy hierarchical cluster analysis was used to mine potential new medicinal combinations. Results The syndromes of OSAHS weremainly lung-kidney qi deficiency， phlegm-heat obstructing lung， spleen-kidney yang deficiency， qi deficiency and blood stasis， and turbid phlegm and blood stasis， etc. The symptoms of OSAHS were mainly respiratory and neurological symptoms of snoring， phlegm sound， cough， chest distress and shortness of breath， restless sleep， excessive sweating， difficulty breathing， drowsiness， fatigue， fever， and palpitations， etc. A total of 371 prescriptions for the treatment of OSAHSwere included， covering 255 kinds of Chinese materia medica， with the frequency of 3821 times. The medicines with high frequency were Poria， Astragali Radix， Salviae Miltiorrhizae et Rhizoma， and Astractylodis Macrocephalae Rhizoma. 11 new medicinal combinations were obtained. The core combinations mainly consisted of Chinese materia medica with the efficacy of tonifying lung-kidney qi， clearing phlegm and relieving coughing， warming yang to promote diuresis， removing heat from the lung and relieving asthma， promoting blood circulation and removing stasis， and relieving chest stiffness to dissipate mass， etc. Conclusion TCM treatment for OSAHS is based on the principle of tonifying deficiency and dispelling excess， and the prescriptions and compatibility mainly use the methods of tonifying deficiency， resolving phlegm and relieving coughing， promoting diuresis， and promoting blood circulation.

Keywords： obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome; syndromes; symptoms; association rules; entropy hierarchical clustering; data mining

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是临床常见疾病，表现为睡眠时呼吸暂停、呼吸表浅，夜间发生低氧血症，以晨起头痛、头晕、日间嗜睡、乏力等为主要症状^[1]，可导致心、脑、肺血管并发症等慢性损害，严重影响患者生活质量，甚至危及生命^[2]。

目前，OSAHS的治疗尚缺乏有效药物，多以呼吸机及手术治疗为主，但患者耐受性差、依从性不强，手术的严格指征受限、风险大、术后复发率高^[3]。OSAHS属中医学“鼾证”“鼾眠”等范畴^[4]。中医治疗OSAHS有其独特优势并越来越受到重视。本研究尝试将中医治疗OSAHS的用药规律可视化、客观化、数字化，挖掘其证-症-方药网络，为临床诊疗提供参考。

1  资料与方法

1.1  数据来源

检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（维普网）收录的中医治疗OSAHS文献，检索“标题或主题词”设定为“阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征”或“OSAHS”，并且全文包含“方剂”或“复方”或“中医”或“中药”，检索范围均为建库至2018年5月。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：文献类型包括疗效分析与病例对照研究，文献必须有准确的诊断标准、病例纳入与排除标准;必须包括方剂的全部药物组成，治疗组病例数在20例以上。排除标准：动物实验研究、综述或理论探讨类文献及个案、验案报道，重复发表、同方异名、同方重复报道及药物组成不全的文献。

1.3  数据规范

参考2015年版《中华人民共和国药典》^[5]及《中华本草》^[6]规范方剂中药物名称，如“生甘草”“粉甘草”规范为“甘草”，“五味”“北五味”规范为“五味子”，“田七”“金不换”规范为“三七”，“将军”“川军”规范为“大黄”等;参考《中医方剂大辞典》^[7]“附录”中古今度量衡对照规范用药剂量;参考《中医内科学》^[8]、《中医诊断学》^[9]对中医学证、症等专业名词进行规范，如“湿热内蕴证”“湿热蕴结证”“湿热内阻证”统一为“湿热内蕴证”，“痰热蕴肺证”“痰热壅肺证”“热痰壅肺证”统一为“痰热壅肺证”，“纳呆”“纳差”“不思饮食”“食少”“不能食”等统一为“食欲不振”，“肌体瘦弱”“消瘦”“脱肉”“大肉消脱”“羸瘦”“羸弱”等统一为“消瘦”。

1.4  数据录入

采用Endnote X8.2软件对文献剔除重复。阅读文献全文，对纳入文献进行进一步筛选。提取文献中目标数据，包括证型、症状、舌质、舌苔、脉象、方剂名称、药物组成与剂量、治疗组病例数、治疗总有效率（%）等。对所有名词进行编码及数字化，转为数字编码数据后导入SPSS21.0统计软件，采用“标示异常个案”及“标示重复个案”功能清洗异常或重复数据。依据《中药学》中功效分类法^[10]進行分类统计，同种药物的不同炮制品或不同药用部位功效不同者，按不同药物分别录入。2名研究者分别将数据录入数据库并进行核对，保证数据准确及完整。采用Excel2016建立中医方剂治疗OSAHS的证-症-方药数据库。

1.5  数据分析

方剂药物组成采用二分类变量表示，即“0”表示该药物在方剂中未出现，“1”表示该药物在方剂中出现。采用Cytoscape2.8软件分析和绘制证-症-方药网络关系，证候网络关系以出现频次≥10的组合构建。采用SPSS21.0软件进行频数与频率分析，统计频率>5%的药物。采用SPSS Modeler 14.2软件进行关联规则分析及熵层次聚类分析，关联规则分析设置参数为最小支持度20%（反映药物组合同时出现的概率）、最小置信度70%（反映药物组合的可靠程度）^[11];采用无监督的复杂系统熵层次聚类分析法得到新处方组合。

2  结果

2.1  纳入数据整体情况

经筛选，本研究纳入文献共涉及OSAHS证候103种，症状137种，中医治疗OSAHS处方371首，涉及药物255味，总频次3821次，平均每首处方使用药物10.3味。使用频率（频次÷总处方数）>5%的药物共52味，>10%的药物34味。

2.2  证候网络关系

OSAHS证候以肺肾气虚证、痰热壅肺证为最多，其次为脾肾阳虚证和气虚血瘀证。频次排名前10位的证候依次为肺肾气虚证（32次）、痰热壅肺证（27次）、脾肾阳虚证（21次）、气虚血瘀证（17次）、痰瘀互结证（13次）、阳虚水泛证（9次）、气阴两虚证（8次）、痰蒙神窍证（7次）、热瘀伤络证（6次）、寒痰阻肺证（6次）。

进一步挖掘得到479种证候组合网络，频次从高到低排名前10位的证候依次为肺肾气虚证（32次）、痰热壅肺证（27次）、脾肾阳虚证（21次）、气虚血瘀证（17次）、痰瘀互结证（13次）、阳虚水泛证（9次）、气阴两虚证（8次）、痰蒙神窍证（7次）、热瘀伤络证（6次）、寒痰阻肺证（6次），见图1。可知，OSAHS的证候以虚证、痰瘀为主，相关脏腑以肺、肾、脾为主。

2.3  症状网络关系

OSAHS症状以打鼾、痰响、咳喘、胸闷气短、夜寐不安、多汗、呼吸困难、嗜睡、神疲乏力、发热、心悸等呼吸系统及神经系统症状为主。出现频次排名前20位的症状依次为打鼾（91次）、痰响（82次）、咳喘（70次）、胸闷气短（61次）、夜寐不安（53次）、多汗（53次）、呼吸困难（51次）、嗜睡（47次）、神疲乏力（38次）、发热（36次）、水肿（36次）、心悸（34次）、口燥咽干（32次）、鼻阻（29次）、淡红舌（26次）、多梦（26次）、脉滑数（23次）、苔薄白（22次）、磨牙（17次）、烦躁不安（11次）。

进一步挖掘得到97项OSAHS症状组合，以出现频次≥10的组合构建症状网络关系，见图2。可见，咳喘、胸闷气短、呼吸困难、多汗等为肺肾气虚证的主要症状，位于网络左侧;痰响、口燥咽干、发热、鼻阻、咳喘等为痰热壅肺证的主要症状，主要位于网络中部;水肿、嗜睡、神疲乏力、夜寐不安等为脾肾阳虚证的主要癥状，位于网络右侧。这与证候网络分析结果一致，均表明肺肾气虚、痰热壅肺、脾肾阳虚等为OSAHS的最常见典型证候，且证-症相符。

2.4  高频药物

使用频率>5%的药物共52味，按频次由高到低排序结果见表1。其中频率>30%的药物有茯苓、黄芪、丹参、白术，20%～30%的药物有五味子、甘草、葶苈子、陈皮、桂枝、苦杏仁、桃仁、人参、川芎，10%～20%的药物有红花、炙甘草、党参、当归、赤芍、附子、麦冬、桔梗、清半夏、紫苏子、泽泻、黄芩、法半夏、地龙、瓜蒌、白芍、麻黄、干姜、桑白皮、熟地黄、肉桂。

对高频药物分析可知，中医治疗OSAHS的处方主要由具有补肺肾之气、化痰止咳、温阳利水、泻肺平喘、活血化瘀、宽胸散结等功效的药物组成，与OSAHS肺肾气虚证、痰热壅肺证、脾肾阳虚证和气虚血瘀证等主要证型高度对应，可针对打鼾、痰响、咳喘、胸闷气短、夜寐不安、多汗、呼吸困难等主要症状发挥治疗作用。

2.5  关联规则

挖掘得到治疗OSAHS的常用药物关联规则37条，涉及药物25味，按支持度由高到低排序结果见表2，药物关联网络见图3。

核心药物有黄芪、茯苓、甘草、苦杏仁、当归、陈皮等，最常用的药物组合为黄芪-白术、黄芪-甘草、黄芪-人参、黄芪-茯苓、甘草-茯苓、白术-茯苓、陈皮-茯苓、桃仁-红花、黄芪-丹参、当归-川芎、黄芪-当归、当归-炙甘草，这些药物组合的支持度均大于50%;出现最多的药对为黄芪+补气药及茯苓+补气药。可见，治疗OSAHS的常用药物组合体现了补肺肾之气（补气药+补气药）、清热化痰平喘（甘草-桔梗、瓜蒌-薤白、麦冬-五味子、葶苈子-苦杏仁、瓜蒌-苦杏仁）、温阳利水（茯苓+补气药）、补气活血（黄芪-丹参、黄芪-当归、当归-炙甘草、丹参-川芎）等治法，与OSAHS证候网络分析结果相符。

2.6  新处方组合

按照相关度与惩罚度约束得到中医治疗OSAHS潜在药物组合11组，见表3。

其中，方7、方10、方11以补益肺肾之气为主（核心药物为人参、山药、黄芪、沉香等），可针对OSAHS高频证候肺肾气虚证;方10、方11可止咳平喘，方7可温肺化饮。方4、方8、方9以清泄肺热为主（核心药物为桑白皮、葶苈子、川贝母、麦冬等），可针对OSAHS痰热壅肺证、痰热互结证、热瘀伤络证等发挥作用;而方4又可利水消肿，方8又可活血祛瘀，方9又可止咳平喘。方1、方2、方5以化气利水为主（核心药组为黄芪+茯苓），可针对OSAHS脾肾阳虚证及阳虚水泛证发挥作用;方1、方2又可燥湿化痰，方5又可润肺止咳。方3、方6以活血祛瘀为主（核心药物为桃仁、红花、丹参等），可针对OSAHS气虚血瘀证、热瘀伤络证发挥作用;方3又可化痰止咳，方6又可燥湿化痰。可以看出，新方组合以补虚祛实为原则，多采用补虚、化痰止咳、利水、活血等治法。

3  讨论

OSAHS患者多形体肥胖，素体气虚痰湿，故早期以痰湿为主要表现，中期以痰瘀互结为主，后期则脏腑虚损与痰瘀并见^[12]，故气虚、痰瘀贯穿本病始终。而肾为生痰之本，脾为生痰之源，肺为贮痰之器，因此本病与肺、脾、肾三脏关系最为密切。若肺不能布散津液，脾不能输化水精，肾不能蒸化水液，则导致津液凝聚，成痰而伏藏于肺，痰湿困扰，痰阻气闭，痰瘀交阻，久则损伤血络，耗其元气。由OSAHS症状网络可知，打鼾、痰响、咳喘、胸闷气短、夜寐不安、多汗、呼吸困难、嗜睡、神疲乏力、发热、水肿等是该病的主要症状，均以气虚、痰瘀为主要方面。因此，辨证论治是本病治疗的核心，对于不同证型需明辨阴阳，区分脏腑，随证加减，灵活善变，兼顾虚、痰、瘀、喘等多个方面。

OSAHS处方核心用药均围绕“虚、痰、瘀、喘”特点展开。基于关联规则的组方规律及用药网络表明，以黄芪、茯苓、甘草、苦杏仁、当归、陈皮等药物为主构成了常用药物组合，体现了补肺肾之气（补气药+补气药）、清热化痰平喘（甘草-桔梗、瓜蒌-薤白、麦冬-五味子、葶苈子-苦杏仁、瓜蒌-苦杏仁）、温阳利水（茯苓+补气药）、补气活血（黄芪-丹参、黄芪-当归、当归-炙甘草、丹参-川芎）等主要治法。

基于复杂系统熵层次聚类分析得到的11个潜在新方组合用药简炼、目的明确。其中，方7、方10、方11以补益肺肾之气为主，主要针对肺肾气虚证;方4、方8、方9以清泄肺热为主，主要针对痰热壅肺证、痰热互结证、热瘀伤络证等;方1、方2、方5以化气利水为主，主要针脾肾阳虚证及阳虚水泛证;方3、方6以活血祛瘀为主，主要针对气虚血瘀证、热瘀伤络证发挥作用。同时，这些新方组合也提示了OSAHS的重要症状及兼症的用药规律。而证候网络分析表明，OSAHS的证候特征以肺肾气虚证、痰热壅肺证为最多，其次为脾肾阳虚证和气虚血瘀证，这充分表明证候网络、用药网络与组方规律及新方组合的结果是高度契合的。

本研究基于证-症-方药网络分析了中医治疗OSAHS用药规律，挖掘的新方组合理论上可行，可为治疗OSAHS不同证型的临床诊疗及新药开发提供一定参考，可进一步临床研究验证。

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