红细胞分布宽度对终末期肾病透析患者预后的临床意义

李洛华　李静　蒋红樱　陈静

【摘要】 红细胞分布宽度（red bloodeel distribution width，RDW）是反映循环系统中红细胞体积异质性的参数，是血常规检测的指标之一。RDW既往主要与MCV一起使用以鉴别各种不同类型的贫血。近年来，RDW提示疾病预后及死亡的作用越来越受到关注。许多研究发现，RDW可作为各种急慢性临床疾病，尤其是心血管疾病预后及死亡风险的重要预测因子。据报道，高RDW水平可预测急性冠状动脉综合征、缺血性脑血管病、外周动脉疾病、心房颤动和心力衰竭患者的不良结局。此外，RDW被报道与肾脏替代治疗的死亡风险显著相关，可作为独立预测肾脏病患者死亡率及预后的又一新指标。本文旨在探讨RDW对慢性透析患者预后的临床意义做一综述。

【关键词】 红细胞分布宽度; 血液透析; 腹膜透析

Clinical Significance of Red Blood Cell Distribution Width in Prognosis of Maintenance Dialysis Patients with End-stage Renal Disease/LI Luohua，LI Jing，JIANG Hongying，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（18）：-159

【Abstract】 The red blood cell distribution width is a parameter reflecting the heterogeneity of red blood cell volume in the circulatory system，and is one of the indicators of blood routine detection.RDW has been used primarily with MCV to identify various types of anemia.In recent years，RDW has been increasingly concerned about the role of disease prognosis and death.Many studies have found that RDW can be used as an important predictor of a variety of acute and chronic clinical diseases，especially cardiovascular disease prognosis and mortality risk.High RDW levels are reported to predict adverse outcomes in patients with acute coronary syndrome，ischemic cerebrovascular disease，peripheral arterial disease，atrial fibrillation，and heart failure.In addition，RDW has been reported to be significantly associated with the risk of death from renal replacement therapy and can serve as a new predictor of independent mortality and prognosis in patients with kidney disease.This article aims to investigate the clinical significance of RDW in the prognosis of patients with chronic dialysis.

【Key words】 Red blood cell distribution width; Blood dialysis; Peritoneal dialysis

First-authors address：The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.18.041

终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）是世界公共健康问题，提高终末期肾病患者生活质量和生存时间主要依赖透析。由于危险因素的不断变化进展，这种疾病已经在全世界范围内死亡率明显增加，而且给患者本身及家庭带来了严重的经济负担。迄今的许多研究显示，高水平的RDW值与ESRD患者的不良预后有关[1]。一直以来，如果血常规检验没有提示贫血，临床医生很少观察到RDW值的变化，但随着大量的研究报道涌现，RDW已逐渐成为临床工作中具有预后价值的指标，近些年RDW与许多疾病的关联性也不断被探索，可能与感染、免疫性疾病、心脑血管事件等多种疾病的预后有关，但其在ESRD中的作用价值仍较为有限。而且，RDW与ESRD患者死亡率之间关系的相关机制，尤其是正在进行维持透析的患者，尚未得到很好的解释，推测其可能与无效红细胞生成、营养不良、炎症反应以及神经体液功能失调可能有关。总之，RDW作为一项常规的检测项目，其对疾病和结局的预测能力和意义，已日益引起重视，对于识别ESRD的高风险人群至关重要。本文着重探讨RDW在维持性透析ESRD患者发生发展中的研究进展。

1 RDW的概述

红细胞分布宽度是在十几秒内由自动血细胞计数器测量100 000个红细胞的体积变化的变异系数，并且可以准确、及时地反映红细胞大小的程度。根据美国第三次全国健康和营养调查的结果，红细胞分布宽度值>14是异常的。低于参考区间的RDW通常不具有临床意义，但RDW升高反映了红细胞体积异质性的增加，表明红细胞寿命的变化或功能受损。有研究发现，RDW升高不仅导致尚未进行透析的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者死亡風险更高，而且可以预测腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）和血液透析（hemodialysis，HD）的不良后果[2]。

2 RDW与腹膜透析

RDW是预测腹膜透析预后的指标，随着每年终末期肾脏病（end stagerenal disease，ESRD）患者数量的不断增加，CKD的治疗成为全球亟待解决的公共健康问题之一。PD具有更低的价格，操作简单，对血流动力学影响较小，降低交叉感染发生率，并比HD和肾移植更好地保护残余肾功能的优点[3-4]。它已成为终末期肾病患者的替代治疗首选方法。尽管随着PD方式的改进和经验的提高，透析质量有所提升，但PD患者的病死率仍居高不下[5]。在与PD相关的研究中，已经报道了由RDW可以预测患者的死亡率和预后，但解释RDW和死亡率之间的相关机制尚不清楚。有证据表明，RDW对CKD患者的死亡风险具有预测作用，特别是那些接受PD治疗的患者[6]。在2014年，Peng等[7]对1 293例PD患者进行了随访追踪，最终共有

249例（19.3%）患者死亡，其中132例（53.0%）死于心血管疾病，并且通过Kaplan-Meier分析结果进一步表明，RDW≥15.5%的患者较RDW<15.5%的患者其全因和CVD死亡率明显上升。RDW是PD患者全因死亡率和CVD死亡率的独立预测因子。在2015年，冯云霞等[8]分析144例持续不卧床腹膜透析（CAPD）住院患者，并通过PD患者和RDW的指标之间的Spearman相关分析，结果显示RDW和年龄、LnCRP、LnBNP呈正相关，并与促红细胞生成素、HB、MCH和ALB呈负相关。多因素线性回归也证实RDW与LnBNP的正相关性（B=0.113，P<0.05）。CVD是PD的常见并发症之一，并且是退出PD和死亡的主要原因。超负荷容量状态是PD患者CVD的常见原因，早期识别和治疗可以帮助减少PD患者的CVD发病率，而BNP是评价容量负荷超载与否的重要指标之一。这意味着RDW可作为评估PD患者心血管事件预后的预测因子。2017年，Hsieh等[6]对313例PD患者的研究也显示，RDW与PD患者的全因死亡和CVD死亡风险之间存在显著相关性，并且可作为全因相关死亡率以及CVD死亡率的独立预测因子。其中低RDW组死亡14例（9%）和高RDW组死亡34例（21.5%）比较，差异有统计学意义（P=0.003），且Kaplan-Meier生存曲线也显示，高RDW组的全因死亡率和CVD相关死亡率均高于低RDW组（P<0.001）;在完全校正的COX回归模型中，高RDW组与低RDW组的死亡风险比分别为2.58[95%CI（1.31，5.09），P=0.006]和3.48[95%CI（1.44，8.34），P=0.006）];此外，研究中还比较了单个变量在1、3、5年内总体和心血管疾病相关死亡率的预测值，发现RDW的预测值最高，但白蛋白对3年总死亡率的预测值是最高的，而后将RDW放入已构建好的模型中，与加入其他变量的回归模型比较，AUC变得更高，这意味着RDW是预测1、3、5年全因死亡率与CVD死亡率的一个更好的指标。

最近，孟婕[5]对207例CAPD的ESRD患者的研究也表明，RDW可以预测CAPD患者全因死亡风险。根据受试者ROC曲线分析，以RDW15.1%作为最佳截断值，获得的灵敏度与特异度之和最大，据此将患者分为高RDW组（RDW>15.1%，

68例）和低RDW组（RDW≤15.1%，139例），发现高RDW组与低RDW组患者的总Ccr水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），两组腹膜透析超滤量、24 h残余尿量、总Kt/V和残余肾Kt/V比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组的全因及CVD死亡人数百分比较，差异有统计学意义（P<001）。Kaplan-Meier生存曲线显示，低RDW组的全因死亡和CVD死亡生存曲线的生存率明显高于高RDW组患者。高RDW组1、3、5年生存率分别为87.97%、58.02%、41.62%，与低RDW组的97.01%、81.53%、67.96%比较，差异有统计学意义（P=0.001）。经过充分校正的多因素Cox回归分析显示，高RDW水平是CAPD患者全因死亡[HR=1.212，95%CI（1.007，1.458），P=0.042]及CVD死亡[HR=1.697，95%CI（1.030，2.795），P=0.038]的独立危险因素。另外，Soohoo等[9]对14 323例PD患者的研究隨访中，也发现PD患者的粗死亡率为每1 000例每年死亡97例，基线RDW与PD的全因死亡率呈线性相关，在校正人口数量和合并症后，其中RDW≥16.5%与RDW<16.5%比较，后者死亡风险约是前者的3倍[HR=2.75，95%CI（2.43，3.12）]。

以上的研究结果均显示RDW与PD患者的不良预后显著相关，但研究结果的不同可能是因为研究中纳入人群的特征与死因不同造成的。因此，需要更多的研究来解释其中的病理生理联系。

3 RDW与血液透析

在HD患者中，也有很多相关研究显示RDW是预测HD患者预后的重要因子。Si?aja等[10]在2013年的研究中单因素COX回归显示，RDW明显增加HD患者的1年全因死亡率（HR=1.54，P<0.05）。经过校正混杂因素后，最后他们指出，RDW可作为HD患者1年全因死亡率的独立预测因子。

2016年，Vashistha等[11]对美国109 675例HD患者的回顾性分析也表明，使用15.5%～16.5%的RDW作为参考，在未调整的病例模型和调整后的模型中，基线RDW与死亡率之间存在线性相关。在病例组合加MICS2调整的模型中，与参考组相比，基线RDW≥17.5%与死亡风险最密切相关[HR=1.28，95%CI（1.24，1.33）]。2016年，Chen等[12]对

356例HD患者的前瞻性研究中也指出，与低RDW组患者相比，高RDW组患者的生存率显著降低（log-rank=10.00，P=0.016）。全因死亡率的预后预测因子包括：RDW（P<0.001）、年龄（P=0.005）、血红蛋白（P<0.001）、血清铁（P=0.003）、肌酐（P=0.011）、白蛋白（P<0.001）和NT-pro-BNP（P=0.012）在单变量分析中是显著的，并且被选择用于多变量分析，多变量分析显示RDW[HR=1.34，95%CI（1.04，1.71），P=0.021]，血红蛋白[HR=0.98，95%CI（0.96，1.00），P=0.023]和白蛋白[HR=0.90，95%CI（0.82，0.99），P=0.026]是预测全因死亡率的独立因素。2017年，王清俊等[13]把接受MHD治疗的166例ESRD患者列入研究，根据6个月内MACE（主要心脏不良事件）是否发生，分为MACE组与无MACE组，经非条件Logistic回归分析表明：RDW为最近MACE[OR=2.420，95%CI（1.517，3.483），P<0.05]的独立危险因素。这表明高RDW水平是HD患者发生MACE的独立危险因素。因此，RDW水平的临床变化应密切关注，以便早期评估患者的预后。

4 RDW与肾脏替代治疗预后不良的相关机制

迄今为止，RDW引起疾病预后不良的确切病理生理机制说法不一。国内研究显示PD及HD患者RDW水平均有不同程度的升高，冯云霞等[8]报道的144例PD患者中RDW超过正常值上限占15.28%，沈波等[14]报道的356例HD患者中67.7%患者RDW超过正常值上限。Yoon等[15]研究发现，ESRD患者RDW水平与全因死亡率及心血管事件发生率呈正相关。Docci等[16]首次报道HD患者的RDW水平也较健康人群升高。

4.1 RDW与贫血是ESRD患者的常见并发症 当前研究普遍认为，贫血是导致红细胞体积变化的关键因素之一，甚至可能会在血红蛋白下降到贫血范围上限之前的阶段就会影响RDW。具体机制可能是铁缺乏首先可以引起RDW升高，其次才是贫血发生之前的其他血细胞计数异常。因此，升高的RDW可能是在发生贫血之前复杂相互作用所导致。目前已证实贫血和血红蛋白水平独立地预测不同患病群体的死亡率。肾性贫血的一个主要原因是功能不全的肾脏分泌的红细胞生成素减少，其次还有炎症增加、骨代谢异常、红细胞寿命缩短以及铁的相对或绝对缺乏。ESRD患者随着患病时间的延长，长期处于贫血的状态，红细胞结构的异形性增加或存在无效造血;PD患者体内铁的缺乏、慢性炎症状态对EPO治疗反应低下，由此所致的骨髓造血功能紊乱是RDW升高的CAPD患者病死率升高的原因之一[5]。

4.2 RDW与炎症、营养不良 目前认为营养不良与炎症是RDW水平变化的主要机制之一。炎性细胞因子影响红细胞生成主要是通过两种途径：第一，通过抑制在肾脏和肝脏水平EPO基因的转录;第二，抑制红血细胞成熟骨髓，增加红血细胞的异质性，并增加RDW值。肿瘤坏死因子-α、白介素-6和白介素-1b影响红细胞生成素产生，减少EPO生成，并增加幼稚红细胞的生成[17]，从而导致RDW值升高[18]。Solak等[19]发现在CKD患者中，RDW与血清CRP和白蛋白显著相关，并且这种相关性独立于其他因素。炎症本身与CAPD的死亡关系密切。Peng等[7]也发现RDW与PD患者的炎症和营养不良呈正相关。先前对PD患者的研究表明，氧化应激与腹膜炎有关，导致其他发病率和死亡率增加。某些炎症标记物也已显示对PD患者中得到很好的相关性。此外，炎症还可以在ESRD患者通过EPO增加低反应性RDW作用，因为促红细胞生成素刺激剂（ESA）的使用可能影响RDW水平[19]。RDW的增加还与许多炎性因子密切关联。Lippi等[20]发现RDW与肾功能负相关，与血沉及C反应蛋白呈正相关。ESR和C-反应蛋白水平被发现在RDW≥14.8%人群是RDW<13.1%人群的3倍。HD患者的普遍的微炎症状态，透析膜的生物不相容性，炎症因子的透析不充分，以及感染和营养不良均可增加各种炎症因子。血清白蛋白是评估营养不良的主要标准，前白蛋白是由肝脏分泌的急性期蛋白质，它在感染或炎症期间在体内减少，同时，由于半衰期短，它可以反映早期的营养不良。研究发现，透析前血清肌酐水平反映患者肌肉含量，与营养不良程度密切相关，而RDW与C反应蛋白呈正递增关系，与血清前白蛋白及透析前肌酐呈负相关，说明RDW与营养不良及微炎症状态密切相关[21]。文献[8，14，22]均发现RDW与营养不良指标血白蛋白及前白蛋白呈负相关。此外，孟婕[5]研究表明，RDW与CAPD患者的C反应蛋白呈正相关。HD患者的营养缺乏缺，铁能抑制细胞内铁依赖性相关酶的活性，引起红细胞的成熟障碍，增加RDW值，从而降低红细胞的运输氧功能，进一步加剧心肌细胞的缺血缺氧[22]。上述证据均表明，RDW水平的异常与HD患者及PD患者的炎症和营养不良有关。

4.3 RDW与氧化应激 氧化应激在ESRD患者中普遍存在，这是一个重要的致病机制。HD患者氧化应激产生的大量氧自由基的能引起红血细胞损伤甚至凋亡[23]，新一代的红血细胞大量代偿性增加，从而引起RDW增加以及心血管事件发生。另外，HD患者具有由于各种因素使体内呈高水平的氧化应激状态。氧化应激已被证明通过破坏红细胞生成、改变血细胞膜变形性和红细胞循环半衰期来使不同细胞增多，最终导致RDW增加[24]。氧化應激和缺血作为激活细胞系统的驱动力，它不仅可以减少组织的氧需求，还可以提高氧的组织输送的生理过程，如组织对氧化应激的反应欠佳，就会释放不成熟的红细胞到外周血中，使携氧能力明显下降，致使RDW升高[10]。

4.4 RDW与容量负荷 容量超负荷是慢性透析患者常见的并发症，是透析患者心血管事件发生和死亡的独立危险因素，并且长期容易被忽视，N端脑钠肽前体（NT-pro-brainnatriureticpeptide，NT-pro-BNP）是容量超负荷的一种标志物，并且已被证明是HD和PD患者心血管事件的敏感和特异性预测因子[2]。Chen等[12]研究表明，RDW和NT-proBNP存在递增关系。Tekce等[22]研究发现，在具有足够铁储存以及无贫血和高血容量的HD患者中，透析间期体重增加可使RDW值升高，这种相关性与贫血无关，也许是导致更差的临床结局的原因。然而，存在影响RDW和容量负荷之间的关系的因素有很多，而且大都不具有特异性，因此，两者的相关性和临床价值仍需进一步研究。Papakrivopoulou等[25]同样也证实其与腹透患者容量负荷呈正相关。另外，相当有说服力的证据表明RDW与心力衰竭之间存在密切关系，文献[6]研究显示，RDW对充血性心力衰竭患者的预后作用，基线RDW每增加1%，总体死亡风险增加10%。

4.5 RDW和肾功能 肾病相关的研究表明，慢性肾衰竭患者的内皮功能也与RDW相关联，并且RDW与eGFR负相关[26]。国内杨文等[27]研究表示，RDW显示随着血清肌酐水平增加呈上升趋势。Oh等[28]对470例急性肾功能衰竭接受肾脏替代治疗后进行分析，报告了RDW是调整了性别、年龄、血红蛋白和白蛋白后多因素COX分析中28 d全因死亡率[HR=1.06，95%CI（1.01，1.17），P<0.05]的独立预测因子。Ujszaszi等[29]评估了723例肾移植受者的RDW和EGFR，发现这些变量之间存在明显的负相关（r=-0.38，P=0.001），多因素调整后仍保持高度显著性。Solak等[19]研究显示，111例慢性肾脏病患者从1～5期测量RDW，并报告RDW值从1期到5期显著增加，EGFR值之间也呈现显著和负相关（r=0.58，P=0.001）。具体的病理生理机制可能是[18]，成纤维细胞生长因子23（FGF23）是一个新近发现的钙、磷代谢紊乱的调节因子，其水平一般先于血磷的升高。而且，血清FGF23升高还是血管内皮损伤的独立危险因素，同时也是透析患者肾功能进行性恶化的重要预测因子。所有上述研究均意味着，RDW与慢性透析患者的肾功能下降密切相关。

RDW作为目前最常规的血液检测项目之一，最初用于贫血的诊断及治疗观察。自Gmallen等[30]

2007年首次报道RDW对慢性心力衰竭预后不良具有较高的预测能力后，RDW逐渐已成为研究的热点。既往国内外大量研究表明，RDW与高血压、CVD等疾病的发病率和预后有一定的相关性。同时，最近的研究表明，它对呼吸系统疾病、消化系统疾病、肝胆疾病和肾脏系统疾病的诊断和治疗具有一定的意义。但上述大多数研究都是回顾性研究，难以避免影响预后的因素很多，其中的许多因素分析也不够全面，只有进一步明确该机制可以更好地指导临床工作的开发和应用，同时，RDW临界值的确定也是一个需要关注的问题。因此，RDW可以广泛用于临床来准确预测各种疾病的不良结局，仍需要大量的临床研究[31]。然而，作为血常规的一个常见参数，RDW可以在由血细胞分析仪获得，相比其他复杂昂贵的检验方法，有着廉价方便的优点。此外，最近的一些报告显示，RDW等指标的联合应用具有更好的诊断价值[32-33]，这使得RDW在对慢性透析患者不良后果的预测中具有良好的应用前景。

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