血小板计数在肺结核诊断中的应用研究

张文莹　张小河

【关键词】 肺结核;早期诊断;防治;血小板

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.25.112

肺结核严重危害人类健康， 根据世界卫生组织（WHO）调查数据显示， 目前我国已然成为肺结核大国， 肺结核的发病率仅低于印度和印度尼西亚[1]。早期诊断是结核病防治工作中的重要环节。多个临床研究观察到肺结核可引起血小板计数增高， 可作为肺结核诊断及判断是否活动的一个指标。结核病患者血小板增多的意义并未引起重视， 国内外文献报道不多。作者查阅相关文献对血小板计数在肺结核诊断中的应用研究做一综述。

1 血小板计数在炎症反应中的意义

血小板在止血与血栓形成过程中的重要作用早已为大家所熟知， 但在各种特异与非特异性炎症反应方面， 血小板也有着不可替代的作用， 以血小板数量变化为主， 在细菌感染疾病中， 与感染程度及死亡率也有着直接的关系。

炎症与血栓形成间具有一定的关系， 即网络关系。因受到炎症因素的影响， 加速了高凝现象， 而在血栓形成中的一些产物也会诱发炎症， 在临床一些疾病中相互发挥作用， 且发挥着重要的意义。炎症-血栓网络分别存于3个环节中：①内皮细胞受损之后表达粘附因子、受体等， 在凝血及炎症反应中均參与其中;②血小板在活化之后会释放出多种促凝与促炎的相关蛋白质;③对丝氨酸蛋白酶进行激活， 经蛋白酶激活受体在凝血及炎症反应细胞产生作用。血小板不仅促进了凝血反应的发生与发展， 同时也具有辅助、调控炎症及免疫反应的作用。

在许多感染性疾病中， 血小板计数与血小板生成素（TPO）及白细胞介素6（IL-6）呈正相关， 吴洁等[2]对照感染并血小板增高组与感染并血小板正常组发现， 感染相关的反应性血小板增多与血清IL-6以及TPO均有关系， 也就是说血小板、TPO以及IL-6均与炎性反应过程有着密切的关系， 可以作为炎性活动标志物给临床以参考。

在非特异性炎症如活动性类风湿关节炎（RA）， 也常出现反应性血小板计数增高， 且与评介疾病活动性的临床和实验室指标相关。参与RA炎症的细胞因子包括白细胞介素3（IL-3）、TPO、白细胞介素11（IL-11）等， 这些促进巨核细胞及血小板生长的因子可能在RA反应性血小板增多的机制中发挥作用。国内王利军等[3]通过测定RA患者血清中TPO水平， 认为TPO与RA活动性相关， 可以与血沉、C反应蛋白等作为RA的活动性指标， 说明血小板计数可以作为某些风湿性疾病活动性的诊断指标。

2 血小板计数各项数值变化在肺结核中的机制及意义

如上所述， 血小板是免疫系统的重要成分， 在多种特异与非特异性炎症中起着炎症细胞的角色。

血常规是临床常规检查项目之一， 而血小板是血常规检查的项目之一。血小板检查的有关项目包括血小板计数、血小板压积（PCT）、血小板分布宽度（PDW）和血小板平均体积（MPV）等。PCT可反映出单位容量血液中循环血小板的含量， 其大小与血小板计数有着直接的关系;PDW主要是指血小板体积分布的变异系数;MPV可反映出骨髓核细胞增生、血小板功能状态等。

武海洲等[4]分别定量检测活动期肺结核、肺炎及健康对照组的PCT、PDW、MPV等血小板指标， 结果显示：肺结核活动期组血小板计数、PCT、MPV指标均能高于急性肺炎组和健康组（P<0.05）;肺结核活动期组血小板计数、PCT水平较非活动期组均有显著增加（P<0.05）， 但MPV无显著变化。孙彬等[5]分别定量检测肺结核初治患者（无肺部感染及合并肺部感染者）治疗前后和健康对照组的PDW、MPV和PCT等血小板指标， 结果显示， 无肺部感染及合并肺部感染者PDW、MPV和PCT水平均高于健康对照组（P<0.05）， 且合并肺部感染者血小板计数、PCT水平较无肺部感染者升高明显（P<0.05）;三组患者PDW比较并无差异。而肺结核初治患者的血小板计数、MPV、PCT的检测值在抗结核治疗后显著下降。

多项研究认为[6， 7]， 结核患者若血小板数量较多时其多功能也会随之增强， 分析其原因为与调节巨核细胞生长和血小板形成的IL-3、IL-6和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的过度表达有着一定的关系。通过相应干预对血小板的成熟均具有极大的影响， 甚至增加血小板的生成。结核免疫反应与血小板形成也有着直接的关系， 其最好的证明就是肺结核空洞周围多发性小血栓的形成是为避免感染的扩散。

多个研究显示， 结核患者的MPV水平在活动期间明显升高， 且在治疗后下降。分析MPV增加的原因有以下几

点[8， 9]：①因聚合细胞生成新的血小板之后增加了血小板的比例;②结合分支杆菌的内毒素、结核菌代谢产物与分解产物激活了补体， 促使中性粒细胞发生聚集， 可释放出大量酶与过氧化物， 对毛细血管造成了不同程度的损害， 或者是在毛细血管壁产生作用， 对内皮细胞造成的损害比较严重， 在毛细血管内皮受损之后增加了血小板活化因子（PAF）的释放， PAF是目前公认的血小板诱导剂， 使血小板聚集， 骨髓代偿性增加了血小板的生成， 更是增加了大体积血小板的比例， MPV也随之增加。PCT与血小板计数、MPV三者之间呈正相关的关系， 血小板计数及MPV的增加也导致PCT的增加。

3 血小板计数各项数值结合其他化验室指标对肺结核活动性的判断

肺结核患者不同时期凝血功能与健康对照者差异显著。结核分歧杆菌严重的损伤了肺组织， 对肺功能造成的影响比较大， 改变了血液中的血氧及血二氧化碳含量， 最终对患者凝血功能造成了很大的影响。沈立等[10]报道， 在肺结核患者群体中， 深静脉血栓及肺栓塞发生率约占4.0%。马维兰

等[11]和张祖平等[12]研究发现， 在肺结核好转期时患者凝血功能[纤维蛋白原（Fg）、凝血酶时间（TT）、血小板计数以及D-二聚体（D-D）]较进展期患者低， 高活动性肺结核组、非活动性肺结核组患者D-D、Fg、血小板计数、MPV水平均高于健康对照者。Fg、D-D增高可证实此时呈高凝的状态， 且病情加重;D-D升高表明纤溶系统被激活， 机体呈现高凝状态。肺结核活动时血小板功能增强是高凝状态的另一个原因。结核分枝杆菌导致的炎症是血管内皮损伤的重要原因， 从而使动、静脉内皮功能激活， 也是引起深静脉血栓的主要因素。抗结核早期出现静脉血栓还可能与抗结核药利福平有关， 其可导致抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和S缺乏所致。凝血功能与肺结核疾病之间有着极大的关联性， 且与肺结核疾病病情程度为正相关的关系， 对肺结核患者凝血功能进行改善可使药物更快的到达病灶， 更是避免了各并发症的发生。

肺结核患者不同时期炎症因子与健康对照者存在显著差异。作为控制肺结核感染的γ-干扰素（IFN-γ）因子来说， 加速了Th1细胞的增殖， 并增加了相关抗原的表达， 将抗病原菌功能发挥到极致。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）不仅诱导了巨噬细胞对结合分支杆菌的吞噬， 更可以与铁离子相结合， 从而对结合分歧杆菌增殖进行抑制。白细胞介素2（IL-2）加速了B细胞与T细胞的分化， 加速了相关免疫细胞因子的分泌， 增加了免疫细胞的防御能力及病原菌的清除能力。Th2细胞可分泌出白细胞介素10（IL-10）抗炎分子， 对TNF-α产生具有抑制功效。检测肺结核患者机体中炎症因子可了解细胞因子的详细情况， 为后期治疗提供科学的数据支持， 对各并发症进行预防。马维兰等[11]研究发现， 处于肺结核好转期患者的炎症因子（IL-2、IL-10以及TNF-α）水平要高于对照健康人群， 而IFN-γ水平则低于对照健康人群， 肺结核好转期患者IL-2、IL-10以及TNF-α较进展期结合患者低， 且IFN-γ较进展期肺结核患者高。

不同时期肺结核患者T淋巴细胞亚群与健康对照者有着很大差异。针对结核病患者来说， 机体内不同种类的T淋巴细胞数量及功能对疾病产生的影响比较大。机体抗结核菌的免疫保护机制主要是T淋巴细胞介导的细胞免疫， 尤其是T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）在结核病发生、发展中產生重要作用， 对体液免疫的影响并不大[13-15]。CD3+ T细胞主要经信号转导作用， 对淋巴细胞进行激活， 进而诱导并启动了细胞免疫， 且没有参与到抗原识别中。当CD3+ T细胞计数比正常值低时， 也就证实细胞免疫功能呈下降的状态。CD4+ T细胞可分泌出不同的细胞活化因子， 促进T淋巴细胞、B 淋巴细胞的增值分化， 将免疫反应进行扩大， 抑制了结核杆菌的生长， 在肺结核免疫机制中有着重要的地位， 其表达量降低提示结核病可能恶化。CD8+ T细胞经免疫调控作用抑制着细胞免疫和体液免疫， 通过细胞毒作用发挥出杀伤靶细胞的作用， 加速了细胞的凋亡， 从而引起结核杆菌重新释放和扩散， 加重了疾病的病情与发展， 最终增加了治疗的难度， 并延长了疾病时间。CD4+与CD8+在机体内维持一定的动态变化， 可反应出机体的免疫状态和免疫反应水平， 若失衡时会降低机体免疫的防御能力， 增加了受细菌侵袭率。

庞增等[13]研究结果显示， 肺结核患者外周血中CD3+ T、CD4+ T细胞比例较健康人群低， 然而CD8+ T 细胞比例却较高（P<0.05）， 证实肺结核患者在未经过治疗时细胞免疫功能均比较低， 而经过有效的治疗后CD3+ T、CD4+ T比例逐渐增加， 且CD8+ T比例降低， 而CD4+/CD8+比值不断升高， 差异具有统计学意义（P<0.01）。说明CD3+ T、CD4+ T淋巴细胞与肺结核的发生、发展和转归有着密切的关系。所以， 动态监测T淋巴细胞亚群的表达变化， 对了解肺结核患者的免疫状态及治疗效果具有重要的临床意义。马维兰等[11]联合测定肺结核患者不同时期T淋巴细胞亚群、炎症因子及凝血功能指标的变化， 发现肺结核不同时期T淋巴细胞亚群、炎症因子及凝血功能指标同步发生显著改变， 对肺结核病情的动态了解具有重要意义。

综上所述， 肺结核患者不同时期凝血功能尤其是血小板计数各项数值、炎症因子及T淋巴细胞亚群均发生了不同程度的改变， 可用于临床诊断与鉴别肺结核， 且方法简便， 结合其他影像或临床试验如结核菌素皮试， 必然能使肺结核的诊断成功率进一步的提高。

参考文献

[1] 徐海亮， 冯喜英， 王玉清， 等. 肺结核患者多种相关免疫细胞因子的研究进展. 中华肺部疾病杂志（电子版）， 2017， 10（2）：220-222.

[2] 吴洁， 黄晓燕. 血小板生成素与感染相关性反应性血小板增多关系的研究. 中国医师进修杂志， 2012， 35（25）：1168-1169.

[3] 王利军， 杨林花， 李小峰， 等. 血小板生成素与类风湿关节炎活动及其血小板增多的关系. 中华内科杂志， 2006， 45（8）：669-670.

[4] 武海洲， 雷树红， 陈嫚， 等. 血小板相关参数在肺结核诊断中的应用研究. 标记免疫分析与临床， 2016， 23（6）：607-609.

[5] 孙彬， 李健， 董梅， 等. 血小板相关指标与肺结核诊断治疗的关联研究. 解放军医学院学报， 2012， 33（1）：33-35.

[6] Italiano JE， Shivdasani RA. Megakaryocytes and beyond： the birth of platelets. Journal of Thrombosis & Haemostasis Jth， 2010， 1（6）：1174-1182.

[7] Allen SS， Cassone L， Lasco TM， et al. Effect of neutralizing transforming growth factor ？1 on the immune response against mycobacterium tuberculosis in guinea pigs. Infection & Immunity， 2004， 72（3）：1358-1363.

[8] 田金平. 血小板计数在结核病患者诊治中的意义. 疾病监测与控制， 2012， 6（10）：611-612.

[9] Witzenrath M， Gutbier Birgitt Owen， John S， et al. Role of platelet-activating factor in pneumolysin-induced acute lung injury. Critical Care Medicine， 2007， 35（7）：1756-1762.

[10] 沈立， 朱成华， 杜强， 等. 肺癌患者血栓前状态分子标志物的变化. 临床肺科杂志， 2014（12）：2239-2242.

[11] 马维兰， 韩芳， 牛敏. 肺结核患者免疫细胞、炎症因子及凝血功能的变化及意义. 海南医学院学报， 2017， 23（1）：85-88.

[12] 张祖平， 邱云伟， 何家卫， 等. 肺结核患者血小板参数、D-二聚体及纤维蛋白原水平的变化及意义. 中国卫生检验杂志， 2015（18）：3127-3129.

[13] 庞增， 何日东， 陈勇军， 等. 不同治疗时期肺结核患者T淋巴细胞亚群的动态变化及临床意义. 现代医院， 2018， 18（4）：543-545.

[14] 安亮. 探讨肺结核患者的血小板参数在诊断与治疗肺结核中的意义. 中外健康文摘， 2014（24）：148.

[15] 王敏. 血小板计数在活动性与非活动性肺结核鉴别中的意义. 医学信息， 2013（11）：372-373.