原发性和继发性肺淋巴瘤临床病理特征及预后因素分析

蔡珩玉，周志星，周 迪，毕林涛，孟令俊，李 军

(吉林大学中日联谊医院 肿瘤血液科，吉林 长春130033)

肺为淋巴瘤(lymphoma)常见的易受累部位，根据侵犯形式不同，可分为原发性肺淋巴瘤(PPL)和继发性肺淋巴瘤(SPL)。由于发生部位和病理类型的不同，其临床表现和预后呈高度异质性。本文总结我院2011-2018年收治的75例肺淋巴瘤患者探讨其临床病理特征及预后因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

75例肺淋巴瘤中，男40例，女35例，中位年龄57岁(19-78岁)。PPL 9例中，肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT) 6例，为最常见病理类型，临床表现以咳嗽、咯痰(4/6)为主，诊断时无任何临床表现者2例。肺CT可见斑片实变影4例、多发结节影2例，伴空气支气管征1例、胸腔积液2例。肺血管内大B细胞淋巴瘤(IVLBCL)3例，临床症状以呼吸困难(3/3)、咳嗽(2/3)和发热(3/3)为主。肺CT可见磨玻璃影3例，小叶间隔增厚3例，结节影2例。SPL 66例， 其中非霍奇金淋巴瘤(NHL) 53例， 霍奇金淋巴瘤(HL) 8例，分型未明确5例(见表1)。临床特点以咳嗽、呼吸困难以及B症状(发热、盗汗、体重减轻)常见。胸部CT示多发结节影29例、片状实变影23例，伴纵隔及肺门淋巴结肿大32例、空气支气管征5例。

1.2 统计学方法

应用SPSS19.0 软件进行统计分析，单因素分析使用Log-rank检验，生存曲线使用Kaplan-Meier方法， COX比例风险回归模型进行多因素分析。

2 结果

2.1 肺淋巴瘤患者单因素、多因素分析

应用Log-rank进行单因素分析，结果示与预后相关因素有：年龄、有无B症状、LMR、β2-MG、LDH与IPI评分，P值分别为0.007,0.023,0.038,0.004,0.006，<0.001，均P<0.05，差异有统计学意义,见表2。

通过COX比例风险回归模型对有意义的单因素变量进行多因素预后分析，结果显示：IPI评分为独立预后因素(P=0.005)。

表1 66例SPL的病理分型

DLBCL:弥漫大B细胞淋巴瘤；CLL/SLL:慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤;AITL:血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤

表2 单因素分析

2.2 病理与预后

9例PPL，6例MALT淋巴瘤除1例由于肺部感染死亡外，其余5例目前均存活，5年生存率83.3%，最长生存期已达8年余。3例IVLBCL，其中2例因化疗后骨髓抑制继发感染于1年内死亡，1例接受治疗后失访，1年生存率33.3%。

确诊的9例原发肺NHL和53例继发性肺NHL患者，B细胞来源48例，生存率75.00%(平均生存时间29.5个月)；T细胞来源14例，生存率14.29%(平均生存时间19.1个月)。结果显示肺的B细胞来源淋巴瘤预后显著优于T细胞(P<0.001)。从62例NHL中选出病例数最多的DLBCL(22例)进行分组比较：生发中心来源(CD10+或CD10-/Bcl-6+/MUM-1-)7例，平均生存时间37.7个月；非生发中心来源(CD10-/Bcl-6-/+/MUM-1+)15例，平均生存时间20.1个月。结果显示：生发中心来源预后优于非生发中心来源(P=0.029)。

2.3 治疗与预后

6例MALT，行R-CHOP 治疗1例，CHOP化疗2例，苯丁酸氮芥2例，仅观察等待1例。经规律治疗后全部达PR及以上疗效,其中2例CR。3例IVLBCL，均行CHOP化疗，2名患者均因化疗后骨髓抑制继发感染于1年内死亡，1例在接受治疗后失访。66例SPL中，单纯化疗者50例，化疗与放疗联合9例，未接受治疗3例，缺乏治疗资料者4例。59例接受治疗的SPL中，HL 7例，均行ABVD方案。其余52例接受治疗的NHL中，B细胞淋巴瘤38例，其中应用CHOP或CHOP样化疗方案14例，R-CHOP或R-CHOP样方案23例，除外1例苯丁酸氮芥治疗，是否联合应用利妥昔单抗进行生存分析比较，CHOP或CHOP样单纯化疗组生存率92.86%，平均生存时间21.9个月；R-CHOP或R-CHOP样靶向治疗组生存率73.91%，平均生存时间29.4个月。两组间P=0.344，差异无统计学意义。

3 讨论

肺淋巴瘤根据原发灶或侵犯形式的不同，分为PPL与SPL两种类型。PPL多发于中老年，以60-70岁常见，男女比例文献报道各异[1]。临床症状缺乏特异性，常见为呼吸道症状(咳嗽、咯痰、呼吸困难等)和非特异性全身症状(发热、乏力、体质量减轻等)。Cordier 等[2]总结的70 例患者中有38.6%无症状。与国外同类报道相比，国内学者[3]汇总分析的94例中20.7%的患者无临床症状。本组PPL病例临床症状表现与国内外文献报道基本一致。与PPL不同，SPL在诊断时多发现已有全身多处器官受累，所以肺外症状常见，例如浅表淋巴结无痛性肿大、局部肿块和发热等。本组SPL，咳嗽和呼吸困难最常见，分别见于43.9%和25.8%的患者，胸闷7例(10.6%)，胸痛2例(3.0%)。触及无痛性淋巴结肿大18例(27.3%)，发热19例(28.8%)，无症状5例(7.6%)。

PPL影像特征不典型，且表现形式复杂、多样。唐光才[4]总结并报道的PPL的影像特点包括：单发或多发结节肿块影(单侧或双侧肺)、斑片状实变影、弥漫性网状结节或粟粒样结节影等。同时可伴结节肿块周围的磨玻璃影、空气支气管征、胸腔积液，少部分实变或团块肺内可见到坏死空洞影[5]。Graham等学者[6]发现肺CT中约33%的病例可见肿块影，实变影占22%，胸腔积液22%。本组9例PPL肺CT示片状实变影4 例，双肺斑片状磨玻璃影和小叶间隔增厚3例，多发结节4例，双肺病变者 5 例，空气支气管征1例，胸腔积液 2 例，肺大泡形成 2例。SPL的肺CT以结节影、肿块影及实变影为主要表现，肺门、纵隔淋巴结及胸膜受累比PPL更为常见[7]。本组66名SPL病人肺CT示多发结节影29例，片状实变影23例，肿块影5例，单个结节4例，斑片状磨玻璃影7例，纵隔及肺门淋巴结肿大32例，胸膜受累18例。

PPL罕见，以NHL居多，其中最常见病理类型为MALT，占确诊病例的70%-90%[8,9]。本组MALT占PPL的66.7%，略低于文献报道。占比仅次于MALT的是DLBCL，约占10%-20%[9]。本组9例PPL中无DLBCL类型，剩余3例均为IVLBCL，占33.3%，和文献报道不同[10]。究其原因，可能是由于病例数较少，同时部分病例未进一步行免疫组化，导致诊断病理分类不明确。与PPL相比，SPL临床上更多见。相关文献报道[7]SPL中HL发生肺部浸润较常见，约占38%，而NHL约为24%。本组中NHL为80.3%，HL仅为12.1%，与文献报道有差异，考虑因病例数较少，同时不能排除种族差异因素。

病理活检是肺淋巴瘤诊断的金标准。肺淋巴瘤的预后与病理类型相关[7]。肺NHL中，B细胞来源预后优于T细胞来源(P<0.001，平均生存时间29.5个月 vs.19.1个月)。肺DLBCL中生发中心来源(CD10+或CD10-/Bcl-6+/MUM-1-)预后较非生发中心来源(CD10-/Bcl-6-/+/MUM-1+)预后好(P=0.029，平均生存时间37.7个月 vs.20.1个月)。Borie等人[11]的一项研究结果显示，年龄和体力状态是仅有的两项与生存相关的独立预后因素。当出现B症状(发热、盗汗、体重减轻)、血清LDH升高时，患者5年生存率减低[12]。本组研究中，单因素分析显示肺淋巴瘤的预后不良因素包括年龄>60岁、伴有B症状、LMR<1.91、β2-MG升高、LDH升高、IPI评分3-5分(P值分别为0.007，0.023，0.038，0.004，0.006，<0.001)。多因素分析显示IPI评分为独立预后不良因素。Lee等报道[13]指出，对滤泡性淋巴瘤患者，低LMR与预后不良相关。张隽瑜等[14]研究发现，外周血LMR愈高，DLBCL患者预后越好。本研究探讨了LMR和肺淋巴瘤的预后相关性，本组病例LMR中位数为1.91，以1.91为界，将LMR分为“<1.91”和“≥1.91”两组进行分析，P=0.038，小于0.05，差异有统计学意义，提示对于肺淋巴瘤患者，高LMR比低LMR预后好，与文献报道相符。

PPL复发率高(50%)，若患者一般状态好，可耐受手术，当局部PPL病灶可以完全切除时，手术仍被认为是首选治疗方法[12]。在诊断时即为弥散性病变、有肺外受累，或经治疗后有复发进展的患者，化疗可作为第一选择[15]。HL以ABVD化疗方案为主。NHL主要用药包括CHOP/CHOP样方案、苯丁酸氮芥方案，若免疫组化提示CD20阳性的B细胞淋巴瘤，联合利妥昔单抗能够提高CR率[10]。本组9例PPL中1例行R-CHOP，5例行CHOP 化疗，2例苯丁酸氮芥化疗,1例仅观察等待，均未行外科手术及放疗。66例SPL中，单纯化疗50例，化疗联合放疗9例，未治疗7例，均未行手术。本研究针对CD20阳性的B细胞来源肺NHL是否联合利妥昔单抗进行生存分析，结果显示联合应用利妥昔单抗并没有提高其总生存期(P=0.344，差异无统计学意义)。目前利妥昔单抗对于肺的B细胞淋巴瘤OS的作用仍存在争议，有待进一步的研究。

本研究共入组了75例肺淋巴瘤患者，但PPL数目较少，且随访时间偏短，部分病例数据残缺，尤其是SPL的病理资料大部分缺如，因此，有关肺淋巴瘤的临床表现、实验室检查、影像学特点、病理类型、治疗等与预后的关系，仍需扩大样本量，延长随访时间进一步明确。另外有关肺淋巴瘤发生的分子机制有待更进一步的探索和研究。