高血压患者使用左旋氨氯地平的安全性系统评价

蔡旭阳，杨甜，金朝辉，吴斌，吴逢波，徐珽

高血压是一种常见的慢性非传染性疾病，作为心脑血管病的首要危险因素，严重威胁人类健康。全球高血压联盟推荐的五大类降压药物包括钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂及利尿剂。左旋氨氯地平（LA）是我国自主研发的CCB类降压药，研究发现LA在降血压的同时，还具有降低白蛋白尿[1,2]、逆转左心室肥厚[3,4]、保护血管内皮功能[5,6]的效果。已有文献[7,8]对LA的有效性和安全性进行了系统地评价，但由于仅纳入随机对照试验（RCT），无法全面地评价其安全性。因此，本研究拟纳入不同研究类型，对LA治疗高血压的安全性进行全面地评价，以期为临床安全使用LA提供数据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的RCT、非RCT、队列研究、病例-对照研究、病例报告等，语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 诊断为高血压的患者，具体标准参见《中国高血压防治指南2010》[9]。

1.1.3 干预措施 患者接受LA治疗。若为对照试验，试验组LA单药治疗，对照组为安慰剂或其他一线降压药单药治疗。

1.1.4 结局指标 药品不良事件（adverse drug event，ADE）。

1.1.5 排除标准 ①非中、英文文献；②综述、会议会议论文等；③无法提取数据者。

1.2 文献检索策略 计算机检索Ovid EMBase、PubMed、The Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data，所有数据库均从建库检索至2017年12月31日。英文主题词包括levamlodipine、hypertension等；中文主题词包括左旋氨氯地平、施慧达、高血压等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选及资料提取 通过去重、阅读文题和摘要初筛、阅读全文复筛，最终确定纳入文献。文献筛选和资料提取均由2位研究人员独立进行，并交叉核对结果，如遇分歧，经讨论后最终由第3人决定。资料提取的主要内容包括：①纳入研究的作者、发表年份等；②纳入研究对象的样本量、年龄、干预措施等；③所关注的结局指标和结果数据；④偏倚风险评价的关键要素。

1.4 纳入研究的偏倚风险评估 对于RCT，其偏倚风险评价采用Cochrane系统评价员手册[10]推荐的RCT偏倚风险评估工具、非RCT的偏倚风险评价采用非随机对照试验方法学评价指标（MINORS）[11]、队列研究和病例-对照研究的偏倚风险评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[12]。

1.5 统计分析 Meta分析采用RevMan5.3软件。二分类变量资料用相对危险度（RR）为效应分析统计量，区间估计采用95%可信区间（CI）。研究结果间异质性采用I2检验，若无统计学异质性（P＞0.10，I2≤50%），采用固定效应模型，否则对可能导致异质性的临床因素进行亚组分析，排除明显临床异质性后，采用随机效应模型进行分析。必要时采用统计图、统计表进行描述性分析。

2 结果

2.1 检索结果 初检索到6278篇文献。通过去重、阅读文题和摘要初筛、阅读全文进行复筛，最终纳入342篇符合纳入标准的文献。其中193个RCTs，42个非RCTs，5个队列研究，102个病例报告。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 文献偏倚风险评价 32个RCTs（16.6%）具体说明了随机方法，其余仅提及“随机”；11个RCTs（5.7%）采用盲法，3个RCTs未使用盲法（1.6%），其余盲法不清楚；23个RCTs（12%）报道了退出/失访人数（失访率均小于15%），其余无退出/失访患者；所有研究均无选择性报告数据，分配隐藏及其他偏倚来源均不清楚。42个非RCTs的MINORS评分在16～18分之间。5个队列研究的NOS评分在5～6分之间。

2.3 基于所有纳入文献的ADE构成情况 342篇文献中共计20 663例患者使用LA进行治疗，ADE累积发生1538例次。ADE累及器官和（或）系统参照《WHO药品不良反应术语集》进行分类，结果详见表1。

表1 ADE累及器官和（或）系统及临床表现

2.4 基于RCT的安全性Meta结果

2.4.1 心血管系统 共纳入184个RCTs，试验组11 002例，对照组10 888例。Meta分析结果显示，LA心血管系统ADE发生率低于其他CCB和利尿剂，但高于AECI/ARB，差异均有统计学意义（表2）。

2.4.2 神经系统 纳入185个RCTs，试验组11 021例，对照组10 893例。Meta分析结果显示，LA神经系统ADE发生率低于其他CCB和利尿剂，差异均有统计学意义（表2）。

2.4.3 消化系统 共纳入48个RCTs，试验组3145例，对照组3099例。Meta分析结果显示，LA消化系统ADE发生率低于其他CCB，差异有统计学意义（表2）。

2.4.4 全身性损害 共纳入24个RCTs，试验组1235例，对照组1211例。Meta分析结果显示，LA全身性损害ADE发生率低于利尿剂，差异有统计学意义（表2）。

2.4.5 皮肤及其附件损害 共纳入8个RCTs，试验组421例，对照组418例。Meta分析结果显示，LA皮肤及其附件损害ADE发生率与其他CCB和ARB差异无统计学意义（表2）。

2.4.6 呼吸系统 共纳入19个RCTs，试验组963例，对照组951例。Meta分析结果显示，LA呼吸系统ADE发生率低于ACEI，差异有统计学意义（表2）。

2.4.7 泌尿系统 共纳入2个RCTs，试验组208例，对照组208例。Meta分析结果显示，LA泌尿系统ADE发生率与其他CCB和利尿剂差异无统计学意义（表2）。

表2 RCT不良反应发生率的Meta分析

2.4.8 代谢和营养障碍 共纳入6个RCTs，试验组376例，对照组348例。Meta分析结果显示，LA代谢和营养障碍ADE发生率与其他CCB和利尿剂差异无统计学意义（表2）。

2.5 基于非RCT的安全性Meta分析结果 纳入的非RCT报道了心血管系统反应（35个，试验组1811例，对照组1804例），神经系统反应（37个，试验组1743例，对照组1736例），Meta分析结果显示，LA组上述ADE发生率低于其他CCB，差异均有统计学意义，但与ACEI/ARB相比差异无统计学意义。14个研究报道了消化系统反应（试验组782例，对照组780例），Meta分析结果显示LA组消化系统ADE发生率低于其他CCB，差异有统计学意义。另有2个研究报道了全身性损害，3个研究报道了皮肤及其附件损害，1个研究报道了代谢和营养障碍，其Meta分析结果均显示，LA组与其他CCB组ADE发生率差异无统计学意义（表3）。

2.6 基于队列研究的安全性Meta分析结果 纳入的队列研究报道了心血管系统反应（5个，试验组534例，对照组482例），神经系统反应（5个，试验组534例，对照组482例），消化系统反应（2个，试验组128例，对照组106例），呼吸系统（1个，试验组79例，对照组79例）。Meta分析结果显示，LA组心血管系统和神经系统ADE发生率低于其他CCB，差异均有统计学意义（表4）。

表3 非RCT不良反应发生率的Meta分析

表4 队列研究不良反应发生率的Meta分析

3 讨论

本研究结果显示：①LA所致ADE累及的器官和（或）系统主要包括心血管系统和神经系统，常见临床表现为踝部水肿、心悸、潮红、头痛和头晕等；②三种不同类型研究的Meta分析结果均提示，在心血管系统和神经系统方面，LA所致ADE发生率低于其他CCB；RCT和非RCT研究结果提示LA消化系统ADE发生率均低于其他CCB；此外，RCT研究结果显示与利尿剂相比，在心血管系统、神经系统和全身性损害方面，LA所致ADE发生率也更低，这表明LA能够有效地降低治疗相关ADE发生率；而与ACEI/ARB相比，LA心血管系统ADE发生率较高，通过进一步分析临床表现发现，踝部水肿可能是导致该结果的原因。踝部水肿是L型钙通道阻滞剂常见的不良反应，主要原因是血管扩张致使组织毛细血管内压力增高，加速血管内液体渗出，组织间液增加，从而导致水肿[13,14]。而与其他CCB相比，LA所致踝部水肿发生率更低，邱蓉等[15]研究结果显示LA能降低氨氯地平、硝苯地平、非洛地平所致水肿发生率，提示在选择CCB类降压药物时，从安全性方面可以优先考虑LA。

本研究仍存在一定局限性：①部分文献存在偏倚风险，但纳入了各种类型研究，且数量较多，较为全面地评价了LA的安全性；②纳入文献均为中文，结果外推性受到限制，这可能与专利保护有关[16]；③本研究仅考虑了LA单药治疗的安全性，而在高血压治疗的临床实践中，较常采用LA联合其他一线降压药方案[17-19]，因此后续研究可以着重研究LA联合用药的安全性。

综上所述，当前临床证据提示，LA能够有效地减少高血压患者的不良反应，降低毒副作用对患者健康的损害，同时也应对其所致的踝部水肿加以关注。