替罗非班桥接双联抗血小板治疗急性脑梗死临床观察

骆志坚 闵 杰

长江大学附属第一医院神经内科重症监护室，湖北 荆州 434000

急性脑梗死超早期静脉溶栓的安全性及有效性已经被证实[1]。 然而，大多数脑梗死病人因超时间窗无法进行静脉溶栓而只能选择抗血小板聚集治疗。阿司匹林和氯吡格雷是抗血小板聚集治疗急性脑梗死的经典药物，但由于部分患者存在阿司匹林和氯吡格雷抵抗，即便联合应用，约20%患者仍发生神经功能早期恶化[2-3]。

替罗非班是一种选择性非肽类血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受体拮抗剂，能通过与血小板表面Ⅱb/Ⅲa受体结合，阻断其与纤维蛋白原配体特异性结合，从而直接抑制血小板聚集而防止血栓形成，是目前作用最快、选择性最高的血小板抑制剂，已广泛应用于急性冠脉综合征治疗，其在急性缺血性卒中的应用也越来越受到关注，近年来也经常被用于进展性脑梗死和急性脑梗死血管内治疗[4-5]。然而，对于其治疗急性脑梗死的有效性和安全性尚存在争议。研究发现，替罗非班治疗急性脑梗死表现出较好的预后，未增加脑出血风险[6]。也有研究表明，替罗非班治疗急性脑梗死不仅没有改善临床功能结局，反而增加了颅内出血的风险[7-8]。因此，本研究观察早期使用替罗非班桥接拜阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗急性脑梗死的疗效，并评价其安全性。

1 资料与方法

1．1一般资料连续回顾性纳入2017-10-01—2018-08-31长江大学附属第一医院神经内科收治的首次急性脑梗死患者。急性脑梗死的诊断标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》。共登记符合入院标准的急性脑梗死患者185例，其中32例行静脉溶栓或血管内介入治疗，12例入院NIHSS评分≥16分，8 例入院前mRS评分≥2，2 例合并恶性肿瘤或其他严重系统性疾病，3例发病前服用华法林，最终纳入分析128例。2组入院时性别、年龄、既往高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症史、吸烟史、NIHSS评分差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经长江大学附属第一医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1．1．1 纳入标准：(1)起病时间在24 h内；(2)年龄18～80岁；(3)经头颅CT或MRI检查确诊有明确梗死部位；(4)入院时基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分<16分；(5) 住院时间>14 d；(6)患者或家属同意参加本研究，签署知情同意书。

1．1．2 排除标准：(1)入院后实施静脉溶栓治疗或血管内治疗；(2)入院前服用抗凝药物，包括华法林或凝血酶抑制剂等；(3)入院前改良的Rankin量表(mRS)≥2；(4)近1个月内有外伤或手术者；(5)入院合并恶性肿瘤、血液系统疾病或其他系统严重疾病，如严重肝、肾功能损害；(6)妊娠、哺乳期、月经期妇女；(7)患者或家属不同意参加本研究，未签署知情同意书。

1．2方法

1．2．1 替罗非班组：接受一般治疗如调脂稳定斑块、抗氧自由基以及替罗非班 (武汉远大制药集团有限公司生产，商品名：欣维宁，批准文号：国药准字H20041165)治疗。入院后即给予5 mg替罗非班以0.1 μg·kg-1·min-1持续静脉泵入48 h，之后继续给予拜阿司匹林片(拜耳医药保健有限公司，批准文号：国药准字J20171021)100 mg/次，1次/d；氯吡格雷(赛诺菲制药有限公司，批准文号：国药准字J20130083)75 mg/次，1次/d。替罗非班与拜阿司匹林和氯吡格雷重叠治疗8 h。

1．2．2 对照组：起病后给予与替罗非班组相同的一般治疗及拜阿司匹林片100 mg/次，1次/d；氯吡格雷75 mg/次，1次/d，治疗14 d。

1．3观察指标及功能评定治疗2～7 d复查头颅CT，了解脑出血情况，记录全身性出血，如便血、血尿、牙龈出血等情况。根据治疗后NIHSS评分和ADL评分以及3个月mRS评分评定疗效，对比第1、3、15天后NIHSS评分和ADL评分。3个月时使用标准化电话问卷评估mRS评分和调查病死率。mRS≤2分为预后良好，3≤mRS≤6分为预后不良。

2 结果

2．12组治疗前后NIHSS评分、ADL评分比较2组治疗前NIHSS评分和ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗第3和15天，替罗非班组NIHSS评分均低于对照组(P<0.05)。治疗第3和15天，替罗非班组ADL评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、表3。

2．23个月时2组mRS评分比较3个月后替罗非班组mRS 0～2的患者占50%(34/68)，而对照组为31.6%(19/60)(Odds值2.158，95%CI1.048～4.444，P=0.027)。

2．3安全性评价治疗2周内替罗非班组发生脑出血转化1例，全身性出血4例，3个月内死亡1例；对照组发生脑出血转化1例，全身性出血3例，3个月内死亡1例。2组出血发生率和病死率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表1 2组基线资料比较

表2 2组NIHSS 评分比较分)

注：与对照组比较，*P<0.05

表3 2组 ADL评分比较分)

注：与对照组比较，#P<0.05

表4 2组安全性评价 (n)

3 讨论

血小板的活化在脑梗死的发病机制中起关键作用。在动脉硬化的基础上，脑梗死急性期大量血小板功能活化伴血小板超微结构的改变，导致血小板黏附和聚集性增强，从而形成血栓，这可能是脑血栓形成的主要原因[9-12]。静脉溶栓是公认的脑梗死急性期治疗的最有效方法之一，但由于时间窗的限制，绝大多数患者失去了溶栓治疗机会。因而，抗血小板聚集是预防和治疗急性脑梗死的重要方法。阿司匹林和氯吡格雷作为经典的抗血小板聚集药物，受到世界各国脑梗死指南强烈推荐，被广泛应用于脑梗死的预防和治疗[13-15]。阿司匹林与氯吡格雷单独使用均仅作用于血小板聚集的某个环节，会导致部分脑梗死患者治疗效果有限，且部分脑梗死患者对阿司匹林和氯吡格雷存在抵抗。WONG等[14]研究发现，氯吡格雷联合阿司匹林比单用阿司匹林能更有效阻止脑梗死再发和进展。然而，阿司匹林和氯吡格雷抵抗与患者神经功能早期恶化相关，约40%的脑梗死患者存在氯吡格雷抵抗，约25%的患者表现出阿司匹林抵抗，约20%的患者对阿司匹林和氯吡格雷发生共同抵抗，即使联合使用了阿司匹林和氯吡格雷，仍有一些患者会发生神经功能早期恶化，预后不良[2，15]。

氯吡格雷需要在体内转换为活性代谢产物才具有抗血小板活性，这一过程需肝色素氧化酶P450 中的CYP2C19参与。该酶存在多种突变等位基因，导致氯吡格雷代谢缓慢，抗血小板聚集作用减弱。研究表明，在氯吡格雷治疗的急性缺血性卒中患者中，与非携带者比较，携带功能缺失等位基因CYP2C19 的患者发生缺血性卒中的风险更高[16]。

虽然阿司匹林不需在体内转换，但也同样存在阿司匹林抵抗现象，对阿司匹林抵抗的患者约占25%。阿司匹林抵抗与神经功能早期恶化和脑梗死再发密切相关[2]。阿司匹林抵抗可能受多种因素影响，主要包括药物的依从性差、非甾体抗炎药的共同使用、血小板环加氧酶1(COX-1)的更新以及COX-2、P2Y1和血小板糖蛋白GPIIIa的基因变异的相互作用[3，17]。

替罗非班作为一种血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，阻止了血小板聚集的最终通路。当血小板活化后，所有糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体均分布到细胞膜上，替罗非班对血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体具有高度亲和力，能够阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，从而阻断血小板的交联以及聚集[18-25]。

值得关注的是，替罗非班不仅可以预防血栓形成，还可以促进新鲜血栓的溶解[26-32]。JUNGHANS等[19]利用经颅多普勒超声检查检测到替罗非班可溶解颅内动脉由血小板和纤维蛋白原构成的微血栓而没有发生出血。动物实验和临床研究均表明，对于急性脑梗死，动脉内注入替罗非班联合尿激酶比单用尿激酶进行动脉溶栓治疗能更有效溶解血栓，提高梗死血管再通率，改善灌注，减少脑梗死的体积[20-21，33-38]。SENTURK等[22]报道单独使用替罗非班治疗急性心肌梗死2 d后血栓溶解，冠状动脉血管再通。ZHU等[23]对68例急性缺血性脑卒中患者单独使用替罗非班进行治疗预后良好，且未增加颅内出血的风险。

阿司匹林和氯吡格雷均需要口服给药，药物起效相对缓慢，不能迅速阻止血小板聚集。而替罗非班是目前作用最快的血小板抑制剂，半衰期短，采用静脉泵入的方式，给药5 min后对血小板的抑制作用可达95%以上，可有效防止血栓进一步形成[24]。因此，在急性脑梗死早期，与常规口服阿司匹林和氯吡格雷相比，静脉输注替罗非班是一个更好的选择。

本研究发现，替罗非班早期干预急性脑梗死的治疗效果十分显著。替罗非班不仅可以促进患者神经功能的恢复，而且不增加死亡和出血风险。本研究通过观察2组患者治疗14 d后NIHSS评分和ADL评分以及3个月后mRS(0～2)占比，替罗非班组均较对照组改善更为明显，说明替罗非班能够改善脑梗死患者急性期的神经功能缺损症状，提高患者生存质量。同时，本研究发现，与对照组比较，替罗非班发生颅内出血和全身性出血的风险无明显差异，病死率亦差异无统计学意义，表明静脉输注替罗非班可能是一种安全有效的治疗急性脑梗死的方法。

本研究存在一定的局限性。首先，样本病例为单中心资料，病例数量相对较少，统计效率可能不够；其次，病例选择未纳入NIHSS>16分的重度脑梗死患者，研究的普遍性需要在更广泛的人群中进一步验证。我们将在未来研究中进一步扩大样本量，设计更为严谨的前瞻性队列研究，进一步验证替罗非班在急性脑梗死早期治疗中的安全性和有效性。