一种含青刺果油等提取物的润肤剂改善儿童特应性皮炎缓解期临床症状的多中心、随机、平行对照临床研究

路坦 王珊 王榴慧 李萍 舒虹 申春平 吴瑶 罗珍 缪丽敏 王红兵 焦磊 田晶 彭晓霞 赵牧童 刘盈 聂晓璐 马琳 何黎

1首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科100045；2复旦大学附属儿科医院皮肤科，上海201102；3深圳市儿童医院皮肤科518038；4昆明市儿童医院皮肤科650000；5昆明医科大学第一附属医院皮肤科650032；6首都医科大学附属北京儿童医院循证医学研究中心100045

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是儿童最常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病，病程慢性持续，尚无有效根治手段，因此对AD进行长期管理、减少复发是治疗的关键。中国AD诊疗指南（2014版）［1］指出，外用润肤剂有助于恢复皮肤屏障功能，减少发作次数和严重度。为了观察皮肤屏障修护剂对儿童AD缓解期临床症状的改善情况及疾病复发情况，我们在全国5家医院开展一项用一种含青刺果油等提取物的润肤剂对改善2～12岁AD患儿缓解期临床症状的多中心、随机、平行对照临床研究。

对象与方法

一、研究对象

2017年12月至2018年9月由首都医科大学附属北京儿童医院联合复旦大学附属儿科医院、深圳市儿童医院、昆明市儿童医院、昆明医科大学第一附属医院，进行多中心、随机、平行对照临床研究。

1.AD患儿入选标准：①符合Williams诊断标准［2］；②疾病严重程度为中度，即湿疹面积及严重度指数（eczema area and severity index，EASI）为7.1～21.0分［3］；③年龄2～12岁，性别不限；④受试者监护人自愿在整个研究期间按医生指导给受试者使用受试品，并签署知情同意书。

2.排除标准：①处于急性发病期，且有糜烂、渗出、继发感染的患儿；②目前正在参加其他临床研究或3个月以内参加过其他临床研究的患儿；③入组前7 d内使用润肤剂；入组前14 d内接受外用药物治疗，包括钙调磷酸酶抑制剂、糖皮质激素制剂及抗组胺类药物的患儿；④在入组前4周内接受非固醇类免疫抑制剂或紫外线治疗，系统使用糖皮质激素制剂及抗组胺药物；⑤患有严重心、肝、肾疾病、免疫系统损伤性疾病或有恶性肿瘤病史者；⑥在需要治疗区域有除AD以外其他皮肤病的患儿；⑦已知对糠酸莫米松乳膏或受试品润肤剂过敏者；⑧受试者依从性不好，或已知不能准时参加访视，或不愿意在研究期间遵守研究方案安排者。

3.剔除标准：①经复核不符合入选标准或符合排除标准者；②受试者监护人撤回知情同意书；③违反临床方案者；④受试者依从性差，主动退出研究；⑤试验中出现严重不良反应终止治疗者；⑥研究者认为患者不再适合继续完成临床试验者。

本研究经中国临床试验注册中心注册（注册号CHiCTR-IOR-17014093），通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准（［2017］-Y-004-C），所有研究对象均由家长或法定监护人签署知情同意书。

二、研究方法

1.分组：采用随机数字表法，用计算机产生随机数存放于密封的不透明信封中，每例患者纳入后拆开一个信封，获得的随机数除以2，余数1为试验组，余数0为对照组。将受试者随机分为2组，以1∶1比例随机进入试验组及对照组。

2.研究设计：研究分为急性期及缓解期。急性期：试验组及对照组皮损处均外用糠酸莫米松乳膏［商品名艾洛松，5 g/支，拜耳医药（上海）有限公司，国药准字H19991418］每天1次，全身均外用一种含青刺果油等提取物的润肤剂（以下简称润肤剂，商品名薇诺娜宝贝舒润滋养霜，150 g/支，昆明贝泰妮生物科技有限公司）每天2次，每2周随访1次，使用2～4周，直至访视时研究者整体评分（investigator′s global assessment，IGA）≤1分［4］，可进入缓解期，否则退出观察继续治疗。缓解期：试验组停用糠酸莫米松乳膏，继续全身使用上述润肤剂每天2次，连用12周；对照组停用药物及润肤剂。

3.有效性评价：分别于缓解期第4、8、12周进行访视，评估患儿的IGA、EASI评分改善情况和复发情况以及生活质量评分改善情况。访视日期不固定，于当周内访视。进入缓解期7 d内IGA≥2分视为治疗失败；进入缓解期7 d后IGA≥2分视为皮损复发。如复发可提前进行访视，中止试验。

（1）主要疗效指标：①缓解期复发率（缓解期复发人数/完成访视人数×100%）；②缓解期平均复发时间；③缓解率（没有复发即定义为缓解）。

（2）次要疗效指标：缓解期每次访视时EASI评分［3］、生活质量评分［采用儿童皮肤病生活质量指数（children′s dermatology life quality index，CDQOL）评估］［5］。

4.安全性评价：每次就诊和随访时观察和记录受试品润肤剂使用后不良事件。

三、统计学分析

采用ACCESS 2010数据库，统计分析采用SAS 9.4软件。主要疗效指标和次要疗效指标均采用全分析集（full analysis set，FAS）和符合方案集（per protocol set，PPS）进行统计分析。正态分布的连续性资料采用±s表示，且两组间差异分析采用t检验；非正态分布资料采用中位数M（P25，P75）表示，并采用Wilcoxon秩和检验分析；组间无序分类资料差异分析采用χ2检验、校正χ2检验或Fisher精确检验；生存率分析采用Kaplan-Meier法，不同的治疗方案对AD患儿缓解期复发的影响采用Cox回归分析。

由于EASI和CDQOL评分不符合正态分布且无法进行有效转换，故将EASI和CDQOL按照四分位间距转换为分类变量。且本研究主要探讨润肤剂对缓解期患者的病情及生活质量影响，随访后期（第8周及12周）复发患儿数量多，复发后不对患儿继续随访，因此后期试验组与对照组比较与基线资料差异较大，可能存在随机后混杂因素，故未对该时间点EASI及CDQOL进行分析。而第4周患儿复发数量少，与基线资料无明显差异。因此，采用Logistic回归分析试验组与对照组在缓解期第4周时EASI和CDQOL评分位于不同四分位的优势比（OR）。所有统计检验均采用双侧检验，P≤0.05认为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

本研究5个中心按纳入标准纳入2～12岁中度AD患儿384例，按排除标准排除87例，共入组中度AD患儿297例（FAS集），试验组148例，对照组149例。281例入安全集（safety set，SS），试验组136例，对照组145例。297例AD患儿中，31例违反方案，266例纳入PPS集，试验组132例，对照组134例。失访46例，试验组18例，对照组28例，脱落率为17.3%（46/266）。

PPS集中，试验组男71例，女61例，年龄（5.44±2.65）岁，基线EASI评分9.35（8.20，11.65）；对照组男72例，女62例，年龄（4.92±2.47）岁，基线EASI评分9.85（8.10，12.10）。两组年龄、性别比例、基线EASI评分等差异均无统计学意义（年龄：t=1.48，P=0.14；性别：χ2＜0.01，P=0.99；基线EASI：Z=-1.89，P=0.06）。

二、缓解期复发情况比较

1.复发率：PPS集中试验组114例完成随访，复发47例，复发率为41.23%；对照组106例完成随访，复发84例，复发率为79.25%。试验组复发率低于对照组（χ2=32.96，P＜0.001）。

2.平均复发时间：试验组复发时间为（61.99±2.80）d，对照组为（39.17±2.54）d。试验组长于对照组（t=6.03，P＜0.001）。

3.缓解期生存分析：Kaplan-Meier生存曲线见图1。Log rank检验显示，试验组复发风险显著低于对照组（χ2=32.02，P＜0.001）。调整年龄、性别后进行Cox回归分析发现，试验组复发风险是对照组的0.35倍（HR=0.35，95%CI：0.24～0.51，P＜0.01）。

三、缓解期未复发者临床症状比较

试验组及对照组EASI及CDQOL评分如表1所示。对PPS数据集中处于缓解期且尚未复发的受试者进行分析，缓解期第4周时试验组患者EASI评分位于P50～P75、P75～P100的风险是对照组的0.42、0.25倍（95%CI分别为0.20～0.86、0.12～0.54），差异有统计学意义（P=0.02、＜0.01）。第4周时试验组患者CDQOL值位于P75～P100的风险是对照组的0.33倍（95%CI为0.17～0.65），差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

四、安全性评价

采用SS集分析，整个研究期间（包括急性期和缓解期）试验组与对照组不良事件发生率分别为32.35%（44/136）和24.83%（36/145），差异无统计学意义（χ2=1.95，P=0.16）。不良事件主要包括呼吸道疾病（咽炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎等）、发热、消化道疾病（腹泻、呕吐、消化不良）、过敏性鼻炎、哮喘等，均判断为与润肤剂肯定无关或可能无关。

图1 Kaplan-Meier生存曲线分析试验组与对照组特应性皮炎患儿缓解期复发风险

表1 两组特应性皮炎患儿缓解期湿疹面积及严重度指数（EASI）和儿童皮肤病生活质量指数（CDQOL）［中位数M（P25，P75）］比较

表2 Logistic回归分析两组特应性皮炎患儿缓解期第4周湿疹面积及严重度指数（EASI）和儿童皮肤病生活质量指数（CDQOL）的差异

研究期间两组外用润肤霜部位均未出现红斑、风团、水疱等新发皮疹或灼热、刺痛、瘙痒等不适症状，两组均未出现严重不良事件。

讨 论

AD常自婴儿期发病，部分患者延续终生，患儿可因慢性复发性湿疹样皮疹、严重瘙痒、睡眠缺失、饮食限制以及心理社会因素而严重影响生活质量，同时也给患者和家庭带来巨大的社会经济负担。AD复发也是困扰临床医生及患者的重要问题。近年来国内外多项指南均将润肤剂的使用作为AD的基础治疗［6-7］，长期外用润肤剂有助于恢复皮肤屏障功能［8-9］。润肤剂不仅能减少水分蒸发，还能修复受损的皮肤，形成稳定皮肤屏障的“砖墙结构”，减弱外源性不良因素刺激，从而减少疾病发作次数和严重程度［10］，有效预防AD复发。

受试品润肤剂含有青刺果、马齿苋、牛油果树果脂、神经酰胺等成分，具有高保湿、抗炎、抗刺激、修复皮肤屏障功能的作用［11］。既往有研究显示［12］，含马齿苋及牛油果树提取物的医学护肤品具有辅助治疗AD的临床疗效，且安全性好。本研究结果显示，在AD患儿缓解期中，润肤剂的使用一方面可显著减少AD复发率，延长AD复发时间，另一方面，对于尚未复发者也可以改善皮损状态（降低EASI评分），并提高生活质量。

本研究期间不良事件发生率较高，这些不良事件均为儿童常见内科疾病，部分疾病如过敏性鼻炎、哮喘为AD常伴随的疾病表现。因本研究观察周期较长（最长达4个月），儿童发生呼吸道或消化道疾病较为常见，且大多为轻度，在不影响AD治疗的情况下内科予以适当处理后均好转痊愈。而且，内科经治医师与研究者共同判断这些不良事件均“与润肤剂肯定无关”或“可能无关”，故并不影响受试品润肤剂本身良好的安全性评价。

总之，本研究结果显示，对儿童缓解期AD进行常规润肤剂维持治疗可以显著降低AD复发风险、改善临床症状。

利益冲突研究所用药物及资金由申办方昆明贝泰妮生物科技有限公司提供，但其未参与具体研究实施及结果分析。所有作者均声明不存在利益冲突