益气消毒方对干燥综合征患者腮腺超声病变影响的研究

浙江省中医院 杭州 310006

1 对象和方法

1.1 对象 通过医院海泰电子病历HIS系统的回顾性检索，选择2015年1月至2018年1月就诊于我院风湿免疫科的SS确诊患者195例，所有患者诊断均根据欧洲风湿病防治联合会（European League against Rheumatism,EULAR）2010年修订的SS分类标准[5]，且均完成PGUS，其中原发性干燥综合征（primary Sjgren’s syndrome，pSS）123例（即 pSS组），男 11 例、女 112 例，年龄 28～74岁，平均（54.6±12.1）岁；继发性干燥综合征（secondary Sjgren’s syndrome，sSS）72例（即sSS组），男9例、女 63例，年龄29～74岁，平均（53.2±11.7）岁，其中继发于系统性红斑狼疮20例、类风湿性关节炎28例、系统性硬化16例、肌炎8例。排除标准：颈部、头面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、结节病、淀粉样变、移植物抗宿主病、免疫球蛋白 G4（immunoglobulinG4，IgG4）相关性疾病的患者。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 患者资料收集 分别从以下3方面收集符合纳入标准的SS患者临床资料。

1.2.1.1 临床症状体征 患者口干情况采用Thomson等[6]开发的口干量表（xerostomia inventory，XI）进行评分（11～55分）。患者总体病情采用视觉模拟评分（visual analogue score，VAS）进行计量，评分范围 0～10分，病情越重，评分越高，病情稳定0分；病情高度活动并累及2个及以上系统10分。患者病程长短评分：1年以内为 1分、1～3年为 2分、3～6年为 3分、6～9年为4分、10年及以上为5分。伴随症状评分包括眼干、关节肌肉疼痛、肺间质病变、间质性肾炎、血液系统和神经系统累及。眼干：（1）滤纸试验：5mm/5mins以下1分、5mm/5mins以上0分；（2）角膜荧光染色评分：无着染点0分、1～5个着染点1分、6～30个着染点2分、大于30个着染点3分，着染点有融合、着染点位于瞳孔区或出现丝状角膜炎则在上述着染点数量评分基础上各加1分。关节肌肉疼痛：有为1分、无为0分；肺间质病变：有为1分、无为0分；间质性肾炎：有为1分、无为0分；血液系统累及：有为1分、无为0分；神经系统累及：有为1分、无为0分。

1.2.1.2 实验室检查 包括红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、超敏 C 反应蛋白（hypersensitivity-C reaction protein，hs-CRP）、血清淀粉样蛋白（serum amyloid protein，SAA）等炎症指标水平；血清类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、补体-3/4（complement-3/4，C3/C4）、IgG 水平；抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）滴度、抗干燥综合征 A（anti-Sjgren syndrome A,anti-SSA）、抗SSB抗体阳性强度（欧蒙法：+～+++）、FS（无淋巴细胞浸润：0 分、轻微：1 分、中度，但＜1个灶：2分、≥1个灶但＜2个灶：3分、≥2个灶：4分）。

1.2.1.3 PGUS 采用日本ALOKA彩色超声扫描仪，探头频率 8～13MHz,检测双侧腮腺，结果评定参照文献[7]中的涎腺超声简化评分系统。0分：正常腺体，回声均匀；1分：实质回声减弱，轻度不均匀，可见少许高回声线；2分：实质回声明显不均匀，弥漫分布的低回声结节，直径＜2mm，高回声线增多；3分：结节状低回声区增大融合，直径2～6mm，高回声线分布杂乱；4分：低回声结节＞6mm，或腺体萎缩，多发高回声线。

1.2.2 益气消毒方对SS患者的影响 在上述195例患者中筛选出曾经连续以益气消毒方加减治疗，并在治疗前后均行PGUS者85例，作为益气消毒方组，其中pSS患者67例、sSS患者18例。益气消毒方为我院风湿免疫科协定处方：由黄芪、党参、白术、野菊花、金银花、连翘、郁金、川芎等组成，水煎服，每次200mL，每日2次，疗程共3个月。对益气消毒方组患者治疗前后的PGUS表现及相关临床特征进行比较，并进一步与未服用益气消毒方的患者110例（非益气消毒方组），包括未服中药以及服用非益气消毒方的其他中药制剂者进行比较。患者临床特征均经Spearman秩相关分析进行筛选，包括XI评分、高IgG血症、抗SSA抗体阳性强度、PGUS评分，其中FS虽有相关性，但临床上操作困难，故未纳入。

1.3 统计学分析 采用SPSS 25.0统计软件录入和分析数据，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。采用Spearman秩相关分析SS患者口干、龋齿情况及程度，病程长短，伴随症状，炎症指标，抗体指标与腮腺超声评分的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SS患者临床资料比较 pSS患者在病程、XI评分、伴随症状、滤纸试验、炎症指标、ANA滴度、抗SSA抗体阳性强度、C3、C4水平方面与sSS患者比较无统计学差异（P＞0.05），而IgG水平、抗SSB抗体阳性强度和FS方面存在统计学差异（P＜0.05），尤其是RF水平、PGUS评分明显高于sSS患者，差异有统计学意义（P＜0.01），提示PGUS对pSS的诊断价值高。见表1。

2.2 pSS患者临床表现与PGUS评分的相关性分析

表1 SS患者临床资料比较

将123例pSS患者的PGUS评分与表1所涉及的各临床数据通过Spearman检验进行相关性分析，以r值大于0.5的因素作散点图如下，分别为XI评分（r＝0.768，P＜0.05）、高 IgG 血症（r＝0.773，P＜0.05）、FS（r＝0.697，P＜0.05）、抗 SSA 抗体阳性强度（r＝0.685，P＜0.05）。见图 1-4。

图1 PGUS评分与XI评分的相关性

图2 PGUS评分与血清IgG水平的相关性

图3 PGUS评分与FS的相关性

图4 PGUS评分与抗SSA抗体阳性强度的相关性

2.3 益气消毒方对SS患者临床及辅助检查指标的影响 治疗前益气消毒方组与非益气消毒方组在XI评分、PGUS评分、血清IgG水平、抗SSA抗体阳性强度4个方面无统计学差异（P＞0.05），治疗后益气消毒方组的XI评分、PGUS评分较治疗前显著下降（P＜0.01），同时也低于非益气消毒方组（P＜0.05），但血清IgG水平、抗SSA抗体阳性强度两方面治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 益气消毒方对SS患者腮腺超声指标的影响

3 讨论

SS是一种常见的慢性自身免疫病，2015年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）在提出新的评分诊断标准时，提到了PGUS在SS临床诊断中的意义，且提出伴有抗SSA抗体和（或）SSB抗体阳性、病理性Schirmer检测、病理性刺激/非刺激流涎、口干VAS得分高的患者PGUS得分较高[4]。为进一步探究PGUS与SS临床特点的关系，笔者收集了2015年初至2018年初就诊于我科的SS患者195例，将其超声检查结果及临床特点，包括临床症状、实验室检查、病理学检查等进行相关性分析，结果显示SS患者PGUS均出现不同程度的改变，尤其是在pSS患者中，提示PGUS在诊断pSS中的特异性较好。既往文献报道涎腺超声在pSS中应用价值较高[3]，但是关于其在pSS和sSS中应用的报道较少。Conec等[8]研究显示，PGUS的阳性率在pSS和sSS患者中分别为62.8%和12.5%，从一定程度上支持了笔者关于PGUS所能提示的腮腺损伤在pSS患者中更为常见的研究结论。

相关性分析提示，PGUS异常表现，尤其是低回声结节与弥漫性病变与临床XI评分、抗SSA抗体阳性强度、高IgG血症、FS呈正相关，提示涎腺超声改变严重程度与唇腺的淋巴细胞浸润及破坏程度高度一致，进一步证实了PGUS有可能成为监测SS疾病活动度的有效评估手段。而与临床伴随症状及眼干程度（包括滤纸试验、角膜荧光染色评分）、CRP、SAA、ESR等炎症指标，以及RF、C3/C4、抗SSB抗体、ANA的血清水平无显著相关性，这可能说明了抗SSA抗体，以及血清高浓度的IgG与淋巴细胞浸润唾液腺之间有着更直接的关联，其中机制有待后期研究进一步明确。

在此基础上，笔者进一步筛选出曾连续服用我院协定处方“益气消毒方”加减方剂满3个月的SS患者，发现该方剂具有改善患者XI评分及PGUS评分的作用。SS属于中医“燥痹”“燥毒”的范畴，以阴亏为本，燥热伤津为标，病程中渐出现虚、瘀、毒互结，后天之本脾胃受损，气血生化乏源，热邪内侵，化生瘀毒，煎灼津液，内则脏腑失养，外则官窍失润[9]。益气消毒方以健脾益气之黄芪、党参、白术为基础，辅以野菊花、金银花、连翘清热解毒散结，并加以川芎、郁金疏肝活血，共奏益气消毒、养阴通络、改善口干之效。现代研究表明，黄芪、党参、白术不但可调节机体免疫功能，尚可通过调整淋巴细胞活性，上调颌下腺水分子通道蛋白-5（aquaporin-5，AQP-5）的表达，以减少淋巴细胞对腮腺等外分泌腺的病理性浸润[10]，配合活血通络之品川芎、郁金走窜经络，共奏荡涤百脉之效，并可助津液疏布全身。金银花、野菊花、连翘除清热抗炎之效外，尚能联合黄芪、党参、白术调节免疫功能紊乱，延缓淋巴细胞对腮腺的破坏[11]，从而缓解相关症状。

本研究仍有一定的局限性，首先本研究属于单中心回顾性研究，纳入者均来自于同一家三级甲等医院，这可能导致患者的入选偏倚，即纳入的都是疾病相对严重的患者；再者我院有着中医中药的诊疗优势，在浙江地区有着较大的SS患者群体，这意味着入选患者的病程、病情跨度大；同时回顾性研究无法严格控制相关干预指标，使得在统计学上存在着无法避免的偏差；而且部分临床症状、体征和实验室结果目前尚无统一评分标准，特别是在临床伴随症状方面，尤其是一些严重并发症，如神经系统、血液系统累及等，缺乏统一标准从而导致研究结果出现偏差。

综上所述，本研究发现PGUS的异常改变与局灶性淋巴细胞浸润性涎腺炎密切相关，临床表现上则与口干程度、血清IgG水平和抗SSA抗体滴度保持一致，而与其他SS病情活动相关指标如ESR等无关。本研究再一次证实了PGUS在SS临床诊断及病情评估中的价值，临床上开展该检查确实可降低早期SS的漏诊率，减少了唇腺活检等有创检查带来的不便。本研究同时初步证实了我院协定处方“益气消毒方”在改善SS患者口干症状、腮腺病变方面确有一定效果，但其结果尚缺乏更具说服力的基础研究数据，进一步的研究方向将是探究PGUS是否有评价其他药物疗效的价值，以及进行相关动物实验研究明确益气消毒方治疗SS的机制。