类风湿关节炎合并肺癌九例临床特点分析

张国华，王玉华，张令令，高兰，罗俊丽，赵绵松

类风湿关节炎（RA）是一种以慢性对称性多关节炎症为主要临床表现的自身免疫性疾病。病理表现为滑膜炎、血管翳形成，并出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。近年来，RA和肿瘤的关系受到广泛的关注，国外文献报道RA患者肺癌发病率升高［1-3］，而且该类患者病死率明显增加［4］；而国内RA并发肺癌的报道并不多见，仅见个案报道［5］，为了解RA合并肺癌的特点，本研究回顾性分析了于首都医科大学附属北京世纪坛医院2011年1月—2017年12月住院治疗的RA并发肺癌患者的临床特点。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2011年1月—2017年12月于首都医科大学附属北京世纪坛医院确诊为RA合并肺癌患者的临床资料。RA诊断符合1987年美国风湿病学会（ACR）修订的RA分类标准［6］和/或2010年ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）修订的RA分类标准［7］。肺癌诊断依据病理学结果确诊。

1.2 方法 回顾性分析RA合并肺癌患者的一般资料、实验室检查指标、病理分型与临床分期、治疗与预后。

1.3 统计学方法 对临床资料进行统计描述，计量资料以（±s）表示，计数资料以相对数表示。

2 结果

2.1 一般资料 共确诊RA患者1 561例，其中男437例、女1 124例。9例合并肺癌，发生率为0.57%；其中男4例、女5例。RA确诊年龄25～80岁，平均（53.7±19.6）岁；肺癌确诊年龄58～89岁，平均（73.8±10.8）岁。RA确诊到肺癌确诊病程为3～50年，平均（20.1±19.5）年。

2.2 临床表现 RA并发肺癌患者的RA特点：9例患者均有关节肿痛，2例患者出现关节畸形。4例有关节外表现，为肺间质病变。1例继发舍格仑综合征，表现为口眼干。

RA并发肺癌患者的肺癌特点：3例患者以咳嗽、咳痰为首发症状；2例以肺占位为首发症状；2例以胸痛为首发症状；1例以咯血为首发症状；1例以发热为首发症状（见表1）。1例合并继发甲状腺功能亢进、慢性肾功能不全尿毒症期。9例患者中4例骨转移，2例淋巴结转移，2例胸膜转移，1例脑转移。2.3 实验室检查 9例患者均行血常规检查，其中白细胞计数减少2例（＜10×109/L），血红蛋白减低4例（男性＜120 g/L，女性＜110 g/L），血小板均处于参考范围。8例患者行红细胞沉降率（ESR），其中7例明显升高，1例正常；7例患者行C反应蛋白（CRP）的检查，其中6例明显升高，1例正常。9例患者中8例行类风湿因子（RF）的检查，其中5例患者RF升高，3例阴性。5例患者行抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体检查，其中3例阳性，2例阴性，3例阳性患者中1例＞200.0。6例患者行免疫球蛋白（Ig）检测，其中5例升高，且均为IgG升高；补体（C3、C4）均处于参考范围。6例患者检查了抗核抗体谱，其中抗核抗体阳性2例，抗SSA抗体阳性1例，抗SSB抗体阳性1例。9例患者均进行肿瘤相关标志物检查，其中7例患者细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）升高，6例患者癌胚抗原（CEA）升高，5例患者糖类抗原（CA）125升高，4例患者神经特异性烯醇化酶（NSE）升高，3例患者鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）升高，2例患者CA19-9升高，2例患者CA153升高；4例患者测定前列腺特异抗原（PSA），其中1例明显升高（见表2）。

表1 RA合并肺癌患者一般资料及临床表现Table 1 General data and clinical manifestations in patients with RA and lung cancer

表2 RA合并肺癌患者的实验室检查Table 2 Laboratory characteristics in patients with RA and lung cancer

2.4 病理分型与临床分期 9例患者中7例为腺癌，2例为低分化鳞癌。9例患者中8例为ⅣA期患者，1例无分期。

2.5 治疗与预后 RA患者病史均在肺癌之前出现。9例患者中6例给予激素和/或免疫抑制剂治疗，2例仅应用中药治疗，具体不详；1例未治疗。6例患者中3例使用糖皮质激素，其中2例使用3年；3例使用雷公藤治疗，其中1例4年，1例3年；2例使用硫酸羟氯喹（HCQ），均服用4年；2例使用甲氨喋呤，1例2年，1例时间不详；1例使用帕夫林治疗4年；1例使用爱若华4年。1例长期服用布洛芬10余年；1例间断服用乐松4年。9例患者中5例给予化疗和/或靶向治疗。1例鳞癌患者在确诊时因重症肺炎死亡，1例鳞癌患者行3个疗程GP（吉西他滨+顺铂）方案，1年后因重症肺炎死亡。7例腺癌患者1例失访；1例因高龄未行治疗，6个月后死亡；1例使用康莱特治疗，随访4.5年患者死亡；1例使用培美曲塞，随访3个月死亡。1例患者使用埃克替尼2年，出现胸椎转移；1例行吉非替尼1年，4程培美曲塞，1年8个月后出现脑转移，行全脑放疗；1例行4程培美曲塞+顺铂化疗，1年后出现骨转移，行全骨盆放疗，详见表3。

表3 RA合并肺癌患者肺癌病理、治疗及预后Table 3 Pathological examination，treatment and outcome in patients with RA and lung cancer

3 讨论

自身免疫性疾病与恶性肿瘤的相关性是大家一直以来关注的热点。近年来关于RA合并恶性肿瘤的文献报道较多，多个国家和地区的大样本临床研究［1-3］报道RA患者发生肺癌的风险明显增加。KHURANA等［1］进行的回顾性病例对照研究，分析了483 721例患者的临床资料，其中8768例患者（1.81%）诊断为RA，7280例患者（1.5%）诊断为肺癌，247例患者同时诊断为RA和肺癌。结果发现，与非RA患者相比，RA患者发生肺癌的风险增加43%（OR=1.43）。RAHEEL等［3］对1980—2007年明尼苏达州奥姆斯特德县的813例RA患者合并恶性肿瘤的风险进行分析，对照组为年龄、性别等匹配的正常人群，结果发现RA合并肺癌者29例，与正常人群相比，风险比（HR）为1.97〔95%CI（1.08，3.59）〕。SMITTEN等［8］对在Medline搜索到的RA合并恶性肿瘤的文献进行荟萃分析，结果显示合并肺癌的风险增加，结直肠癌和乳腺癌风险与普通人群相比有所降低。本文报道RA合并肺癌的发生率为0.57%，男性4例发现肺癌均在70岁以上，与文献报道RA合并肺癌尤其多见于55岁以上的男性患者［1］一致。

本研究9例RA合并肺癌患者中7例为腺癌、2例为鳞癌，具体的发病机制目前尚不明确，可能是多种因素共同作用的结果：（1）环境因素，众所周知吸烟是肺癌的危险因素，文献报道吸烟是RA的危险因素［9-10］，具体机制不清，可能与吸烟激活环氧合酶-2（COX-2）/血栓塞A2（TXA2）途径有关［11］。COX-2在RA和肺癌的发病中起着重要的作用［12-13］，而且非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制C0X-2对RA和肺癌具有保护作用，亦支持上述观点。本文4例男性RA合并肺癌患者中3例吸烟史均长达40余年。（2）病情活动：RA是自身免疫性疾病，淋巴细胞异常活化在其发病中起着重要的作用；RA疾病的活动度与发生淋巴瘤的危险性密切相关［14］。但是病情活动与肺癌的关系目前尚未有明确。本研究9例患者7例血沉增快，6例CRP升高，提示病情活动可能与肺癌的发生相关，仍有待进一步探讨。此外本文9 例患者3例未经过正规的治疗，也提示RA疾病本身与肺癌的发生相关。（3）改善病情的抗风湿药物（DMARDs）的应用：RA患者在治疗过程中需要应用激素、免疫抑制剂（如甲氨喋呤、来氟米特、硫酸羟氯喹及雷公藤多甙等）以及生物制剂，这类药物可抑制机体的免疫系统，尤其肿瘤坏死因子拮抗剂，因其抑制肿瘤坏死因子（TNF）可能促进肿瘤发生，与肿瘤的发生有着密切的关系。BUCHBINDER等［15］研究显示，与正常人群相比，甲氨喋呤治疗组发生肺癌的风险增加将近3倍〔SIR=2.9，95%CI（1.6，4.8）〕。本文2例患者服用甲氨喋呤。MERCER等［16］报道RA患者应用TNF抑制剂与传统的DMARDs相比，肺癌风险无明显差异［17］。来自一项74个随机对照研究的荟萃分析发现短期应用TNF抑制剂并不会增加肺癌发生率，但长期应用的风险仍有待进一步观察研究。

近年来，恶性肿瘤的发病率逐年升高，血清肿瘤标志物已被广泛应用于恶性肿瘤的早期诊断及病情监测。常见的肺癌血清标志物包括CYFRA21-1、CEA、NSE及CA125。CYFRA21-1是癌胚抗原细胞角蛋白19的一部分，当患者体内的细胞癌变时，细胞降解水平提升，角蛋白片段大量释放入血。有研究显示，在非小细胞肺癌患者中，血清CYFRA21-1阳性率高达80%［18］。CEA在肺癌及结肠癌等肿瘤患者血清中表达水平明显增高；NSE 是一种糖酵解酶，存在于神经元及神经内分泌细胞中，其在肺癌中的表达水平较高；CA125是临床上常用的肿瘤标志物。本研究9例RA患者中7例CYFRA21-1升高，6例CEA升高，5例CA125升高，4例NSE升高。故对于RA患者定期检测肿瘤标志物对于早期发现肺癌有重要提示作用。

随着缓解病情抗风湿药物的正确使用及新型生物制剂的不断涌现，RA患者的预后明显改善。文献报道目前RA患者最主要的死亡原因为心血管疾病，恶性肿瘤屈居第二成为RA的另一主要死亡原因［19-20］。本文9例患者中8例确诊肺癌时均为Ⅳ期，且5例患者死亡，病死率高；3例虽经积极的治疗，仍出现脑转移及胸椎转移，预后很差。综上，对于RA患者必须进行癌症监测，定期检测血清肿瘤标志物，尤其是高龄患者，早期发现肺癌，提高生存率，改善预后。