自拟健脾益肾方合雷公藤多苷片对糖尿病肾病蛋白尿及肾功能的影响

毛黎明 朱 斌 高良云 刘振忠 程晓霞

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病（DM）最常见和最严重的微血管并发症之一。在我国DKD 引起终末期肾衰竭（ESRD）患者占所有透析患者的30.5%，大多数患者在出现蛋白尿10 年后发展至ESRD，而且尿毒症和心血管疾病的死亡率均高[1-2]。目前中药及雷公藤多苷在治疗DKD 中取得重要地位，相关文献报道显示其能减少尿蛋白，改善肾功能[3-5]。笔者应用自拟健脾益肾方合用雷公藤多苷片、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗脾肾气虚型DKD IV 期患者，取得较好的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2012 年6 月—2017 年1 月期间于浙江中医药大学附属广兴医院肾内科或内分泌科门诊和住院治疗的DKD 患者78 例。采用前瞻性队列研究方法将患者分为治疗组44 例，对照组34例。治疗组因治疗不配合剔除2 例，因失访脱落2例，对照组因失访脱落3 例，最后统计病例71 例，其中治疗组40 例，对照组31 例。本研究经浙江中医药大学附属广兴医院伦理委员会审核通过。

1.2 纳入标准 （1）符合DKD Ⅳ期诊断标准，肾小球滤过率（eGFR）＞30mL/min[6-7]；符合中医证候分型脾肾气虚型诊断标准[8]；（2）患者签署知情同意书。

1.3 排除标准 （1）糖尿病急性并发症及其他肾脏病、心力衰竭、肿瘤、泌尿系感染、剧烈运动等诱发的尿蛋白增多患者；（2）其他原因导致的肾病、近期使用过肾毒性药物史、泌尿系感染、伴有糖尿病急性代谢紊乱及严重心、肝、脑疾病者。

2 方 法

2.1 治疗方法 对照组：生活方式干预+西医常规治疗。包括对患者进行糖尿病健康教育，饮食控制、有规律的运动生活方式干预。西药常规治疗包括控制血糖、控制血压、调节血脂和对症治疗。（1）控制血糖：用降糖药或胰岛素控制血糖，用量随具体病情而定，空腹血糖＜7.8mmol/L，糖化血红蛋白＜7.0%；（2）控制血压：血压尽量控制在130/80mmHg（1mmHg=0.133kPa），首选ARB 单倍剂量，未达标可酌情选用钙离子拮抗剂或利尿剂、β 受体阻滞剂或α 受体阻滞剂；（3）调节血脂：以总胆固醇增高为主者，选用他汀类降脂药；以三酰甘油增高为主者，选用贝特类降脂药，尽量将其控制在正常范围；（4）对症治疗：包括抗感染、纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱等。治疗组：在对照组治疗基础上，加用自拟健脾益肾方和雷公藤多苷片治疗。（1）自拟健脾益肾方：生黄芪50g，当归10g，炒党参20g，白术10g，茯苓20g，淮山药、丹参、鸡血藤各30g，金樱子、芡实各10g 等。挟血瘀明显者：加三棱10g、莪术15g 等；挟痰湿明显者：加制半夏、苍术各10g 等。每天1 剂，分2 次口服。（2）雷公藤多苷片（浙江得恩德制药有限公司，批号1808105B）。初始剂量10mg/次，每天1～3 次，部分患者可酌情增加剂量，最大剂量不超过60mg/天；服用期间注意其不良反应，如出现肝功能异常或白细胞减少，暂时予停药或减量为10～20mg/天，并加用护肝和升白细胞药物直至转为正常范围，再酌情加量至原剂量。若上述副作用经药物对症治疗后1 个月内无改善并加重，则退出试验。入组患者治疗用药至少12 个月，后续则记录其具体用药。

2.2 观察指标 24h 尿蛋白定量每6 个月测1 次。计算随访24、36 个月时尿蛋白定量下降百分比。尿蛋白定量下降百分比=（治疗前24h 尿蛋白定量-治疗后24h 尿蛋白定量）/治疗前24h 尿蛋白定量×100%。将血肌酐（Scr）水平较入组上升超过50%定义为终点事件，用生存函数比较肾功能进展发生率，随访时间最多48 个月。同时观察治疗期间患者的不良反应。

2.3 统计学方法 应用SPSS 19.0 统计软件分析数据。正态分布资料以均数±标准差表示，组间比较用方差或协方差检验；非正态分布资料以中位数（范围）表示，组间比较应用Mann-Whitney 检验；分类变量以率（%）表示，组间比较采用Pearson χ2或Fisher's 精确检验。血肌酐上升情况采用Kaplan-Meier 分析。所有统计学均采用双侧检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 两组患者一般资料比较 治疗组40 例，男31例，女9 例；平均年龄（62.88±11.57）岁；24h 尿蛋白定量（1.58±1.80）g，Scr（111.00±35.49）μmol/L，。对照组31 例，男23 例，女8 例；平均年龄（63.06±12.01）岁；24h 尿蛋白定量（1.41±1.51）g，Scr（102.23±34.17）μmol/L。两组脾肾气虚型DKD IV 期患者年龄、性别、24h 尿蛋白定量、Scr 等生化指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

3.2 两组患者随访24、36 个月尿蛋白定量下降百分比比较 随访24、36 个月，治疗组尿蛋白定量下降较对照组更明显（χ2=3.991、2.716，P 均<0.01），见表1。

表1 两组脾肾气虚型糖尿病肾病IV 期患者尿蛋白定量下降百分比比较（%）

3.3 两组患者累积生存函数比较 随访48 个月，治疗组、对照组进入终点事件发生率分别为10.00%（4/40）、38.71%（12/31），差异有统计学意义（χ2=10.269，P＜0.01）。见图1。

3.4 两组患者不良反应比较 治疗期间治疗组、对照组分别有2 例和1 例出现ALT 轻度异常，经护肝治疗后ALT 下降至正常范围。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

4 讨 论

由DKD 所致的ESRD 已成为肾功能衰竭的主要原因之一。目前公认的DKD 治疗方法分为四大领域，分别是降低心血管风险、控制血糖、控制血压、抑制肾素-血管紧张素系统，以降低心脑肾终末事件的发生，提高患者的生存率。虽有尝试针对多种损伤分子机制（包括炎症、纤维化和细胞外基质沉积）的多种疗法，但迄今取得成功者不多。

图1 两组脾肾气虚型糖尿病肾病IV 期患者累积生存函数

DKD 属中医“消渴”“虚劳”“尿浊”“水肿”“关格”等范畴。本课题组对600 例III～IV 期DKD 患者调研显示，脾肾气虚是DKD 主要的本证类型，本证与Scr、24h 尿蛋白定量的幂模型差异有统计学意义，表明本证与尿蛋白及肾功能有相关性，因此本文对DKD IV 期的中药辨证治疗强调健脾益肾[9]。自拟健脾益肾方主要由生黄芪、当归、党参、白术、茯苓、山药、鸡血藤、丹参、金樱子、芡实等药物组成。方中重用黄芪，大补脾肺之气，以资化源；当归补血行气，活血和营；党参、茯苓、白术增强补气健脾、利水消肿；金樱子、芡实、山药具有益肾固精，健脾利尿，祛风湿功效；鸡血藤、丹参补血活血，破癥除瘕。诸药合用，共奏补益脾肾，活血通利之功效。肾功能恶化和DKD进展的最大预测指标是蛋白尿，本研究对于DKD IV期患者在健脾益肾辨证论治的基础上，加用具有祛风除湿、消肿止痛、通经活络的雷公藤多苷辨病论治，通过免疫调节、抗炎、对细胞因子的调控以及对足细胞保护等多种途径，加强降低蛋白尿，延缓DKD进展。

本研究结果显示，治疗组患者在随访24、36 个月尿蛋白定量下降百分比中位值分别为38.85%、28.00%，疗效优于对照组（P＜0.01）。通过对患者随访，入组第1 天作为起点时间，分别将Scr 水平较入组上升超过50%定义为终点事件，用生存曲线图比较肾功能进展发生率，累积生存函数比较，治疗组疗效优于对照组（P<0.01）。

综上所述，健脾益肾中药加雷公藤多苷片结合ARB 治疗DKD 可减少蛋白尿，延缓Scr 升高，从而延缓DKD 肾功能进展。