病毒性肝硬化对胃镜检查术时丙泊酚Schnider模式靶控输注EC50的影响

周翠云 邢祖民 康翠瑶 张小霞 李集源 张奕文 陈汉文

南方医科大学顺德医院麻醉科（佛山市重点专科）（广东佛山528300）

靶控输注（target controlled infusion，TCI）以药代学与药效学为基础，由计算机调控给药输注速率，达到预设的血浆或效应室模拟靶浓度［1］。 由于其精准的麻醉深度和血流动力学稳定等优势，它已逐渐应用于无痛消化内镜诊疗技术中［2-5］。Schnider 模式［6］是TCI的常用模式之一，它综合考虑了人体的若干生理参数（包括年龄、性别、身高、体质量等因素）。与Marsh 模式对比，它的偏离度更小，准确性高，麻醉方案更加的个体化。然而，Schnider 模式所设定的药物浓度只根据药代学数据计算的假想浓度，并非真实的药物浓度［7-8］。病毒性肝硬化失代偿期患者常伴肝功能低下及相应的生理改变（表观分布体积、各器官血流量、消除率等），普遍认为肝硬化患者需更少的麻醉药物浓度，但是对真正减少的程度缺乏权威的数据支持。本研究旨在观察不同程度肝硬化对丙泊酚抑制胃镜检查术体动的EC50的影响，探讨最适宜的EC50，为个体化靶控输注提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究获南方医科大学顺德医院医学伦理委员会批准（伦理批件号：20180611），患者及其家属已签署知情同意书。选择2016年1月至2018年8月于南方医科大学顺德医院拟全身麻醉下行胃镜检查术患者，性别不限，年龄40～65 岁，体质量指数18～25 kg/m2。根据肝功能Child-Pugh分级标准分为：肝硬化且肝功能A 级组（A 组）、肝硬化且肝功能B 级组（B 组）、非肝硬化且肝功能正常（C 组）3 组。排除标准：严重的呼吸与心血管系统疾病；神经系统疾病；严重肾功能不全；潜在的困难气道（颈椎活动度受限，马氏分级三级、四级，张口度小2.5 cm，扁桃体增生、肥大）；长期服用麻醉性镇痛或镇静药物；对受试药物过敏史。退出标准：检查过程中出现不可逆的心血管和呼吸道不良反应。

1.2 麻醉方法所有患者术前禁食8 h、禁饮4 h，均不术前给药。入室后20 G 静脉留置针开放上肢静脉通路，经30 min 快速静脉输注乳酸钠林格液5 mL/kg，鼻导管吸氧，氧流量3 L/min。采用多功能监护仪（GE，Finland），监测心电图（ECG）、心率（HR）、间断测量无创血压（NIBP）、经改良鼻氧管采气法连续监测呼气末二氧化碳分压（PETCO2）、血氧饱和度（SpO2）。麻醉诱导前，静脉注射舒芬太尼0.05 μg/kg，1 min 后使用TCI 泵（Fresenius Kabi公司，德国），选择Sdnider 药代学参数靶控输注丙泊酚（批号：H20150655，FreseniusKabi 公司，德国），当血浆靶浓度与效应室浓度达到平衡后2 min 由经验丰富的内镜医生（胃镜操作经验＞2年）采用Olympus 内镜行胃镜检查术。

采用序贯法进行试验，初始效应室靶浓度设为5.0 μg/mL，浓度阶梯为0.5 μg/mL。下一例患者浓度的确定，以阳性反应（胃镜检查术过程中出现明显头颈、四肢、躯干活动或呛咳反应，并影响内镜检查）为标准。出现阳性发应，下一例患者选择高一级丙泊酚浓度，反之选择低一级浓度。样本例数从出现阳性反应的前一例开始计数，重复此过程，直至出现第8 个交叉（阳性反应和非阳性反应）。

检查过程中，麻醉医师密切监护，完善麻醉管理。出现阳性反应即加深麻醉，静注丙泊酚20 mg，可重复直至胃镜插入时无体动反应。出现SpO2低于90%或者PETCO2波形消失时超过15 s 时，予托起下颌，面罩加压辅助呼吸，必要时退出电子胃镜，待呼吸抑制纠正后再行检查；当心动过缓HR＜50 次/min 时，立即静脉注射阿托品0.5 mg，可重复；血压下降＞基础值30%时，马上静脉注射麻黄碱6～10 mg，加快输液，可重复；检查结束开始退出胃镜时，停止TCI 丙泊酚。观察是否阳性反应的麻醉医师与患者均不知晓预设靶浓度。记录胃镜检查时间、麻醉期间低氧血症、呼吸抑制、低血压、心动过缓、术后寒颤、恶心呕吐等不良反应的发生情况。

1.3 统计学方法应用SPSS 18.0 统计软件，计量资料呈正态分布，采用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料的比较采用χ2检验。用概率回归分析法计算各组丙泊酚的EC50及其95%CI。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者的一般情况年龄、性别、体质量指数、高血压、糖尿病病史、吸烟史、药物过敏史比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3 组患者血浆白蛋白含量分别为：（38.2±4.7）g/L、（32.1±7.5）g/L、（40.2±3.7）g/L，血浆白蛋白含量差异有统计学意义，B 组低于C 组（P＜0.05），血浆胆红素含量、胃镜检查时间差异有统计学意义，B 组大于C 组（P＜0.05）。见表1。

2.2 3组麻醉过程并发症及复苏时间比较3组分别在第27 例、第28 例和第31 例患者时，出现第8个反应折点（阳性反应和非阳性反应之间）。3组丙泊酚EC50与95%CI分别为：4.96（4.35～5.46）μg/mL、3.75（3.05～4.45）μg/mL、4.72（4.23～5.19）μg/mL，B 组低于C 组（P＜0.05），B 组丙泊酚EC50值下降21.1%。3 组患者术中与术后不良事件发生率差异有统计学意义，B 组高于C 组（P＜0.05）；苏醒时间的比较，B 组高于C 组（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

本研究为排除非处理因素产生的偏倚，不仅严格执行纳入标准，而且在一般资料、术前合并症如高血压与糖尿病、吸烟史等非处理因素方面保证3 组的均衡性，更准确地探讨病毒性肝硬化患者行无痛胃镜检查术合适的EC50。

胃镜检查是一种侵入性操作，检查过程时间较短，本研究结果显示约为3～6 min。刺激程度最大为电子胃镜头端经过咽喉部时，常引起强烈的恶心、呕吐、呛咳等反应，严重者甚至诱发喉痉挛。首次镇静深度很关键，不仅充分抑制应激，又要避免呼吸循环抑制。传统单次注射能按公斤体质量用药，难以有效调整镇静深度。本研究选择Schnider 模式复合效应室浓度靶控模式，血浆浓度会有一过性超射现象，缩短了药物血浆与效应室浓度平衡的时间，较快地达到所需的镇静深度。本研究也说明了Schnider 模式TCI 适用于无痛胃镜检查。

表1 3 组患者的一般情况的比较Tab.1 Comparison of general features between the three groups of patients ±s

表1 3 组患者的一般情况的比较Tab.1 Comparison of general features between the three groups of patients ±s

注：与C 组比较，*P＜0.05

指标年龄（岁）性别（男/女，例）体质量指数（kg/m2）药物过敏（有/无，例）吸烟史（有/无，例）高血压（有/无，例）糖尿病（有/无，例）白蛋白（g/L）胆红素（μmol/L）尿素氮（mmol/L）胃镜检查时间（min）A 组（n=27）46±6.4 15/12 23.4±2.5 0/27 6/21 3/24 2/25 38.2±4.7 13.1±5.5 4.5±1.8 4.8±1.7 B 组（n=28）45±7.4 20/8 22.1±1.4 1/27 5/23 4/24 2/26 32.1±7.5*16.6±5.7*4.9±2.4 5.7±2.3*C 组（n=31）43±9.1 17/14 25.1±1.6 1/30 6/25 3/28 2/29 40.2±3.7 10.1±3.3 4.2±1.6 3.9±1.1

表2 3 组麻醉过程并发症及复苏时间的比较Tab.2 Comparison of anesthesia-related complications and recovery time between the three groups 例

本研究通过序贯法，计算出3 组丙泊酚EC50与95%CI分别为：4.96（4.35～5.46）μg/mL、3.75（3.05～4.45）μg/mL、4.72（4.23～5.19）μg/mL，肝功能B 组患者EC50明显低于肝功能正常与肝功能A级患者，丙泊酚EC50值下降21.1%，说明了肝功能失代偿明显影响丙泊酚的药效学，揭示了丙泊酚抑制病毒性肝硬化失代偿患者胃镜检查术体动的效力增强。本次研究采用序贯法计算EC50，其又称上下法或阶梯法，少样本量即可准确地反映药物效价，适用于短期内即可评估效应的研究。本研究中丙泊酚是快速起效的药物，3 组均获得8 次交叉点即阈值骑跨中位数，满足序贯法的条件。EC50位于药物量效关系曲线的中点，此处曲线斜率最大，反映药物效价最敏感。既往研究也得到相似的结论，CHEN 等［9］发现了轻度或重度肝硬化动物的丙泊酚EC50降低，而且丙泊酚的EC50随着肝硬化严重程度的增加而降低。WU 等［10］揭示了达到同样镇静深度所需丙泊酚药量取决于慢性病毒相关肝功能障碍的严重程度。本研究中，3 组患者血浆白蛋白含量分别为：（38.2 ± 4.7）g/L、（32.1±7.5）g/L、（40.2±3.7）g/L，病毒性肝硬化失代偿期患者血浆白蛋白含量明显降低，笔者推测，在病毒性肝硬化期间，循环血浆蛋白浓度降低导致循环游离状态丙泊酚增加。游离状态的丙泊酚能透过膜结构到达作用靶点，发挥其药理活性，因此失代偿期病毒性肝硬化患者行无痛胃镜检查术合适的EC50降低［11-13］。另外，TCI的核心理论是先注射负荷量，再根据药物从中央室向外周室的转运速率与药物机体清除速率所引起的血药浓度下降，向中央室补充给药以维持预设的血药浓度。失代偿期病毒性肝硬化患者，可能丙泊酚的肝内途径代谢减弱，引起药物机体消除速率减弱导致合适EC50降低。

本研究发现，3 组患者复苏时间分别为（8.3 ±2.6）min、（10.5±4.7）min、（7.5±3.3）min，肝功能B级患者复苏时间大于肝功能A 级和正常组，说明随着病毒性肝硬化的进展，丙泊酚麻醉后恢复时间延长，可能是由于肝功能下降，血氨和脑神经递质浓度改变所致。氨基丁酸（GABA）受体是丙泊酚镇静效应的作用靶位，血氨的增加引起血浆中抑制性神经递质GABA 升高，与丙泊酚产生了协同作用，增强了中枢镇静。另外，肝内途径代谢减弱，不排除出现药物蓄积情况。

在无痛胃镜检查中，大剂量丙泊酚易引起呼吸抑制，即剂量依赖性分钟通气量和潮气量下降，呼吸变浅、变慢甚至呼吸暂停。本研究根据预实验与参考文献［14-16］，所有患者先静注舒芬太尼0.05 μg/kg，吸氧1 min 后实施TCI 丙泊酚，可抑制入镜时咽喉部的刺激，又避免了药物协同作用引起的呼吸抑制。整个检查过程中患者相对平稳，甚至生理状况较差的肝功B 级患者，虽然血压下降与心动过缓发生率增高，但对症治疗后均缓解。

本研究尚存不足之处：（1）肝功能C 级患者未纳入本研究中，因考虑到肝功能C 级患者常伴有严重的食管胃底静脉曲张，检查过程中有大出血风险，选择气管插管全麻可能更好的保护气道。（2）麻醉后恢复期不良反应的观察仅局限于患者处于PACU 期间，未追踪远期的不良反应，如肝性脑病等。因部分受试对象为门诊患者，不便于长期跟踪。（3）病例仅为病毒性肝硬化患者，今后拟比较病毒性肝硬化与酒精性肝硬化和丙泊酚药效学的相关研究。

综上所述，复合舒芬太尼0.05 μg/kg 时，丙泊酚抑制肝功能失代偿期患者胃镜检查术体动的效力增强，应适当降低药物靶浓度。