卤米松和丙酸氯倍他索乳膏治疗湿疹起效时间和临床疗效观察

黄 敏，张钧芬，王文娟， 赵梓纲， 林碧雯，郝 甜，杨 怡，李承新

卤米松乳膏是一种超强效外用糖皮质激素，具有显著抗炎、对抗表皮增生等药理作用，临床上已广泛应用于湿疹、白癜风等多种非感染炎症性皮肤病的治疗。目前虽然已有大量临床研究对卤米松乳膏治疗湿疹皮炎类皮肤病的临床疗效进行评价，但关于其起效时间观察的报道少见。本试验通过比较卤米松乳膏与丙酸氯倍他索乳膏两种超强效外用糖皮质激素外用制剂在治疗湿疹时的疗效及起效时间的差异，为患者选择一种疗效肯定、起效更快的外用糖皮质激素制剂提供参考。

1 病例和方法

1.1 病例

1.1.1 病例选择 所有患者均来自解放军总医院皮肤科2017年7月—2018年2月门诊就诊者。入选标准：年龄18～65岁，男女不限；临床或组织病理诊断均符合湿疹（＜10%体表面积）；患者签署知情同意书，同意参加本次临床观察研究。排除标准：妊娠或哺乳期妇女；对卤米松乳膏或丙酸氯倍他索乳膏及成分过敏者；局部有细菌、病毒或真菌感染者或其他可能干扰诊治的皮肤病患者；有严重肝肾疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤、自身免疫病、精神病、吸毒、酗酒、慢性严重感染者；近1个月内系统应用糖皮质激素、免疫调节剂或其他抗炎药者；近2周内局部外用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂者。

1.1.2 一般情况 本次试验共观察治疗61例患者，其中男40例，女21例；年龄18～65岁，平均年龄35岁；病程3个月～50年，平均502.5 d。临床主要症状表现为剧烈瘙痒，皮损主要分布在躯干、四肢，皮损为红斑、丘疹、苔藓样变、表皮剥脱等。按随机分配序号法分为卤米松组和丙酸氯倍他索组，两组患者的一般资料[包括性别构成、平均年龄、年龄分布、中位病程、基线湿疹面积及严重度指数（EASI）评分、瘙痒评分、睡眠受影响程度评分）]比较差异均有统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 实验分组与用药方法 门诊医生接诊到符合上述入选标准患者后，按随机分配序号法将61例患者分为卤米松组和丙酸氯倍他索组，进行随机对照研究。卤米松组33例，丙酸氯倍他索组28例。卤米松组患者外用0.05%卤米松乳膏（商品名：澳能，香港澳美制药有限公司），丙酸氯倍他索组患者外用0.02%丙酸氯倍他索乳膏（商品名：恩肤霜，广东顺峰药业有限公司），两组患者均口服依巴斯汀（商品名：开思亭，西班牙艾美罗医用药物工业有限公司）。外用药每日2次（早晚各1次，间隔时间12 h），药量依据指间单位（fingertip units，FTU）原则，即从1个5 mm内径的药膏管中，挤出一段乳膏，恰好达到由示指的指端至远端指间关节横线间的距离长度的药量，约为0.5 g，可以供双侧手掌均匀涂抹1遍，1个手掌面积=1%体表面积，据此可以推断所需药量，疗程为2周。

1.2.2 观察指标 本实验由一位固定的临床医生（非门诊接诊医生）在用药后第1、3、5、10、14天观察记录临床体征、患者主观症状及不良反应。临床体征包括红斑、丘疹、水肿、表皮剥脱和苔藓样变及皮损面积，并根据上述体征计算EASI评分；患者主观症状包括瘙痒程度、睡眠受影响程度、自我疗效总体评估。

1.2.3 疗效判断标准 ①临床疗效评价分4级：痊愈、显效、有效、无效。 痊愈：疗效指数≥90%；显效：疗效指数60%～89%；有效：疗效指数20%～59%；无效：疗效指数＜20%。疗效指数（%）=（治疗前总积分-治疗后总积分）÷治疗前总积分×100%。②临床体征及瘙痒、睡眠受影响程度有效率=（痊愈例数＋显效例数）÷总例数×100%；自我疗效总体评估有效率=（大幅度改善例数＋改善例数）÷总例数×100%。③EASI评分计算方法：临床体征评分分为4项，即红斑（erythema, E）、水肿/丘疹（edema/papulation, I）、表皮剥脱（excoriation, Ex）、苔藓化（lichenification, L）（表1），计分标准：无皮损记0分；仔细观察后不能确认此体征记1分；仔细观察后确认此体征记2分；可立即确认的体征记3分。皮损面积评分：全身分为4个部位，即头颈部、躯干（包括腋中部和腹股沟部）、上肢（包括腋外侧和手）、下肢（包括臀部、足部），计分标准（皮损大小占各部位的比重）：无皮损为0分；面积＜10%为1分；面积10%～19%为2分；面积20%～49%为3分；面积50%～69%为4分；面积70%～89%为5分；面积90%～100%为6分。

表1 湿疹面积与严重度指数（EASI）评分计算法

1.3 统计学方法

采用SPSS17.0 软件对所得数据进行总结、处理、分析。计量资料采用均数指标；两组独立样本组间比较采用t检验进行统计分析，任何一组数据不符合正态分布则采用非参数检验；计数资料采用卡方检验和费歇尔精确概率法。本研究中结果均以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

2.1.1 客观疗效评价 EASI评分各项内容经统计学分析显示，两组对于红斑性皮损疗效无明显差异，对于丘疹（水肿）皮损治疗第5天时卤米松乳膏疗效明显优于丙酸氯倍他索组，但两组对于表皮剥脱及苔藓样皮损、皮损面积的缩小起效较慢，且疗效未见明显差异（表2）。两组患者治疗第0、1、3、5、10、14天的EASI评分差异无统计学意义（P＞0.05），两组在治疗第1、3、10、14天的有效率差异无统计学意义（P＞0.05），但在治疗第5天时，卤米松组有效率高于丙酸氯倍他索组（P=0.029，表3）。且经统计学分析后，两组EASI评分下降25%、50%所用时间差异无统计学意义（P＞0.05），EASI评分下降75%所用时间差异有统计学意义（P=0.026，表4），表明卤米松乳膏治疗组起效时间早于丙酸氯倍他索组。

2.1.2 主观疗效评价 两组患者的瘙痒疗效评分、睡眠受影响评分及相应有效率在用药后第0、1、3、5、10、14天差异均无统计学意义（P＞0.05）。患者的自我疗效总体评估卤米松软膏治疗组均高于丙酸氯倍他索组，但有效率差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 不良反应 卤米松组发生局部皮肤灼烧感1例；丙酸氯倍他索组发生轻度的局部皮肤灼烧感1例，轻微的局部皮肤红肿1例。

表2 两组患者EASI评分各项有效率评估

表3 两组患者疗效评估 （例）

表4 两组患者起效时间比较 （±s，d）

表4 两组患者起效时间比较 （±s，d）

组 别 EASI下降百分比25% 50% 75%卤米松组 （4.3±2.1） （7.0±2.8） （8.9±3.6）丙酸氯倍他索组 （4.9±2.0） （8.2±2.5） （11.3±2.2）P值 0.259 0.178 0.026

3 讨论

湿疹是一种常见的炎症性皮肤病，可累及全身各部位、有渗出倾向、病情容易反复，多数患者伴明显瘙痒症状[1,2]。外用糖皮质激素（TCS）是各期湿疹治疗中的一线用药[3]。TCS的药理作用包括抗炎、抗表皮增生、免疫抑制和收缩血管等。糖皮质激素通过基因组信号传递和非基因组激活，诱导产生抗炎蛋白，从而起到抗炎作用。其抗炎作用广泛，包括抑制感染性炎症反应和非感染性炎症反应，减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎性细胞浸润，以及炎症后期的纤维化、黏连和瘢痕形成[4-6]。

外用糖皮质激素在临床上已取得了良好的疗效，但在实际临床实践中，由于不规范使用外用糖皮质激素的现象普遍，主要包括外用时间过长、适应证掌握不准、用药不分部位特点、应用面积过大等，导致TCS相关不良反应的发生率显著升高，患者对糖皮质激素的恐惧心理明显增强[7-9]。因此，TCS的规范化使用亟待解决。卤米松乳膏作为一种常用于治疗湿疹的强效糖皮质激素外用制剂，是一种三卤酸水化合物，通过与甾体受体相结合，改变相关蛋白质的合成，或作用于溶酶体、炎性细胞等调节炎症反应，从而抑制表皮增生及炎症反应[10]。且已有大量临床研究证实卤米松乳膏治疗湿疹、特应性皮炎、脂溢性皮炎、急性接触性皮炎的疗效显著，总有效率可达90%以上[11-13]。但卤米松乳膏的治疗时长较难把握，使用时间过短患者病情容易反复，过长则容易发生局部皮肤萎缩、毛细血管扩张等不良反应。本研究旨在通过观察外用卤米松乳膏治疗湿疹在治疗第1、3、5、10、14天对各项评价指标的改善，明确外用卤米松乳膏治疗湿疹的起效时间，为患者选择疗效好、起效快的TCS提供依据。

本试验结果表明，14 d 治疗后卤米松乳膏对湿疹的红斑、丘疹（水肿）、表皮剥脱和苔藓样变等皮损均起到良好疗效，且对患者瘙痒症状、睡眠状况、患者自我总体评估有明显改善，再次证明其对湿疹的疗效确切。同时提示在临床用药时，患者如在用药后14 d左右病情得到稳定控制，可减少外用卤米松乳膏的频次或换用较卤米松乳膏强度低的糖皮质激素或使用非激素制剂维持一段时间，以降低TCS的不良反应。卤米松乳膏治疗组在治疗第5天时，EASI评分疗效即达21.2%，而丙酸氯倍他索组为0，且与丙酸氯倍他索组相比卤米松治疗组丘疹(水肿)性皮损及瘙痒症状等均得到明显改善，组间差异明显，说明卤米松治疗湿疹起效快。此外，受试者EASI评分下降75%所用时间，卤米松乳膏治疗组为（8.9±3.6）d，而丙酸氯倍他索组患者（11.3±2.2）d，再次说明卤米松乳膏治疗湿疹时起效快。卤米松乳膏起效快的原因可能与其化学结构相关，氟和氯是增强外用制剂抗炎活性的常用方法，而卤米松乳膏就是增加卤族基团以地塞米松为骨架的一个改良品，在活性位点C6和C9引入氟（F），活性位点C2引入氯（Cl），而丙酸氯倍他索乳膏仅在C9位点引入F，因此卤米松乳膏比丙酸氯倍他索乳膏活性更强，临床应用时起效也相应会更快[14,15]。此外，虽然0.05%丙酸氯倍他索乳膏属于超强效TCS，但是本实验中所用为0.02%丙酸氯倍他索乳膏，其作用强度的下降可能也是卤米松乳膏起效快于丙酸氯倍他索乳膏的可能原因之一[16]。

本研究中局部皮肤灼热的不良反应主要与外用糖皮质激素相关，其可能的机制是TCS时间过长容易引起表皮的脂质和蛋白质组分含量降低、角质层变薄以及增加经皮水分丢失[17]。上述研究结果表明，0.05%卤米松乳膏治疗湿疹疗效确切、起效快，是一种安全性良好的TCS。