496例住院患者盐酸胺碘酮注射液应用合理性分析Δ

邱志宏，孙喜龙，曹格溪，袁 静，马银玲

(1.河北省人民医院药学部，河北 石家庄 050051； 2.河北省人民医院骨科，河北 石家庄 050051； 3.河北省人民医院心内科，河北 石家庄 050051)

胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药，主要电生理效应为延长各部心肌组织的动作电位时程及有效不应期，减慢传导，有利于消除折返激动；同时，具有轻度非竞争性的α、β肾上腺素受体拮抗剂和Ⅰ、Ⅳ类抗心律失常药的性质[1]。胺碘酮作为一种广谱抗心律失常药，其注射剂型多用于严重心律失常的治疗，是目前最常用的抗心律失常药之一。由于胺碘酮的药效学、药动学有诸多复杂特性，对其临床应用进行监测与分析尤为重要。本研究对河北省人民医院(以下简称“该院”)盐酸胺碘酮注射液的使用情况进行回顾性分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用美康临床药学管理系统，在2015年9月至2018年3月该院住院患者中筛选使用盐酸胺碘酮注射液治疗心律失常的病例，共496例。

1.2 方法

运用Excel软件设计盐酸胺碘酮注射液临床应用调查表，根据医院信息系统、电子病历及实验室信息系统等逐项填写调查表内容，包括患者基本信息、盐酸胺碘酮注射液的用法与用量、联合用药情况、禁忌证、转归及不良反应等。

1.3 合理用药评价标准

以盐酸胺碘酮注射液的药品说明书(生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie，2017年4月版)为标准，评价盐酸胺碘酮注射液的临床应用是否合理及不良反应的甄别。(1)适应证：不宜口服给药应用本品治疗严重的心律失常。(2)用法与用量：用5%葡萄糖注射液配制，药液浓度≥2 mg/ml必须使用中央静脉导管。起始用药24 h的前10 min给药150 mg，药液浓度为1.5 mg/ml，滴注速度为15.0 mg/min；随后6 h给药360 mg，药液浓度为1.8 mg/ml，滴注速度为1.0 mg/min；剩余18 h给药540 mg，药液浓度为1.8 mg/ml，以0.5 mg/min的速度维持滴注；第1个24 h后，给药720 mg/24 h，药液浓度控制在1.0～6.0 mg/ml。(3)联合用药：不推荐与地尔硫、氯丙嗪等联合应用。(4)禁忌证：甲状腺功能异常；循环衰竭；严重低血压。

2 结果

2.1 患者的一般情况

496例使用盐酸胺碘酮注射液的患者中，男性302例，女性194例；年龄17～102岁，平均72.65岁，其中>50岁者468例(占94.35%)。全院35个临床科室中，使用盐酸胺碘酮注射液的科室有16个(占45.71%)。496例患者中，心内科患者231例，所占比例最高，为46.57%；其次为重症医学科，共89例，占17.94%。

2.2 患者的临床诊断

496例使用盐酸胺碘酮注射液的患者中，无心律失常相关诊断者195例(占39.31%)，仅诊断为心律失常者28例(占5.65%)，诊断为房性心动过速者192例(占38.71%)，诊断为室性心动过速者51例(占10.28%)，诊断为房性心动过速合并室性心动过速者30例(占6.05%)。

2.3 盐酸胺碘酮注射液的溶剂使用情况

496例使用盐酸胺碘酮注射液的患者中，475例选择5%葡萄糖注射液作为溶剂，溶剂选择合理率为95.77%；5例(占1.01%)选择10%葡萄糖注射液作为溶剂，16例(占3.23%)选择0.9%氯化钠注射液作为溶剂，均不合理，溶剂选择不合理率为4.23%。

2.4 盐酸胺碘酮注射液的药液浓度情况

475例溶剂为5%葡萄糖注射液的患者中，未使用中心静脉导管且药液浓度>3 mg/ml的有136例(占28.63%)；静脉滴注时间>1 h、未使用中心静脉导管且药液浓度>2 mg/ml的有136例(占28.63%)；根据药品说明书，在静脉滴注的前10 min给药浓度不适宜者470例(占98.95%)，后6 h给药浓度不适宜者475例(占100.00%)，剩余18 h给药浓度不适宜者475例(占100.00%)，第2个24 h给药浓度不适宜者438(占92.21%)，见表1。

2.5 盐酸胺碘酮注射液的滴注速度情况

496例使用盐酸胺碘酮注射液的患者中，明确标明滴注速度的有249例，标明视心率整滴注速度的有51例。明确标明滴注速度的249例患者中，用药全过程滴注速度均适宜的患者仅27例(占10.84%)，滴注速度不适宜的患者共222例(占89.16%)。盐酸胺碘酮注射液的滴注速度情况见表2。

2.6 联合用药情况

496例使用盐酸胺碘酮注射液的患者中，无联合用药者172例(占34.68%)。324例联合用药的患者中，联合应用禁止合用药物莫西沙星的有14例(占4.32%)；联合应用不推荐合用药物的共7例(占2.16%)，包括联合应用地尔硫4例、氯丙嗪3例；不适宜联合用药合计21例(占6.48%)；存在二联以上用药，见表3。

表1 盐酸胺碘酮注射液的药液浓度情况(n=475)Tab 1Concentration of Amiodarone Hydrochloride Injection(n=475)

表2 盐酸胺碘酮注射液的滴注速度情况(n=249)Tab 2Drip speed of amiodarone hydrochloride injection(n=249)

表3 联合用药情况(n=324)Tab 3 Combined use of drugs(n=324)

2.7 盐酸胺碘酮注射液的存在禁忌证用药情况

496例使用盐酸胺碘酮注射液的患者中，存在禁忌证用药的共31例(占6.25%)；其中，存在甲状腺功能异常者22例(占4.44%)，包括甲状腺功能亢进8例、甲状腺功能减退14例；存在循环衰竭者9例(占1.81%)，包括感染性休克6例、容量不足休克3例。

2.8 盐酸胺碘酮注射液的不良反应发生情况

496例使用盐酸胺碘酮注射液的患者中，14例发生不良反应，不良反应发生率为2.82%。其中，氨基转移酶升高5例(占1.01%)，静脉炎4例(占0.81%)，均发生于不合理用药者中；QT间期改变3例(占0.60%)，窦性心动过缓2例(占0.40%)。

2.9 患者的转归情况

496例使用盐酸胺碘酮注射液的患者中，治愈5例(占1.01%)，好转232例(占46.77%)，未愈12例(占2.42%)，死亡119例(占23.99%)，另外128例病历中未记录转归情况。

3 讨论

3.1 诊断

本调查中，使用盐酸胺碘酮注射液而缺少心律失常相关诊断的病例占39.31%(195例)，只有心律失常诊断的病例占5.65%(28例)，上述病例在病程记录和心电监护记录中均有心律失常的描述。依据《医院处方点评管理规范(试行)》，开具处方未写临床诊断或临床诊断书写不全的属于不规范处方，而非无适应证用药处方。本调查发现，缺少诊断的195例患者有3个特点：(1)重症医学科患者65例(占33.33%)，即危重症患者所占比例高；(2)死亡患者多，共49例(占25.13%)；(3)心胸外科、普外科和神经外科等外科系统患者共83例(占42.56%)，血液科、肿瘤科等内科系统(不包括重症医学科)患者共46例(占23.59%)，可见临床使用盐酸胺碘酮注射液时心律失常相关诊断规范性方面，内科优于外科，心血管内科最为规范。盐酸胺碘酮注射液为A类高警示药品，在临床使用中更应规范诊疗行为，应有明确的诊断方可用药。

3.2 用法与用量

3.2.1 溶剂：盐酸胺碘酮注射液的药品说明书要求使用5%葡萄糖注射液做为溶剂，禁用0.9%氯化钠注射液，因为盐酸胺碘酮与氯化钠溶液不相容[2]。胺碘酮为碘取代物，稳定性差，易发生脱碘降解，0.9%氯化钠注射液中的氯离子可取代碘，生成氯取代物而产生沉淀[3]。文献报道，0.9%氯化钠注射液、10%葡萄糖注射液与盐酸胺碘酮注射液配伍时，胺碘酮含量、溶液pH明显降低[4]。另有研究结果显示，盐酸胺碘酮注射液与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液及0.9%氯化钠注射液4种溶剂在室温下配伍后6 h内，胺碘酮含量、溶液PH及外观无明显变化，提示体外配伍稳定[5]。药品说明书具有一定的法律地位，因此，建议临床使用5%葡萄糖注射液作为溶剂。本调查中，有21例(占4.23%)未遵照药品说明书的要求，选择了0.9%氯化钠注射液、10%葡萄糖注射液作为溶剂，存在一定的安全隐患。0.9%氯化钠注射液可使胺碘酮降解，导致药效降低，无法保证治疗效果。盐酸胺碘酮注射液为盐酸盐溶液，偏酸性，对外周血管刺激性大，易引起外周静脉炎；而10%葡萄糖注射液为高渗溶液，使用高渗溶液作为溶剂增加了胺碘酮致外周静脉炎的发生概率。

3.2.2 药液浓度和滴注速度：胺碘酮为难溶性药物，在水中几乎不溶解，胺碘酮的制剂中加入了聚山梨酯-80助溶，不同的溶剂和溶剂量可能会导致输液中不溶性微粒增加。外周血管输注胺碘酮的药液浓度不应>2 mg/ml，药液浓度>3 mg/ml、静脉滴注时间>1 h极易发生静脉炎。本调查中，盐酸胺碘酮注射液的药液浓度不适宜现象较为普遍。475例溶剂为5%葡萄糖注射液的患者中，采用外周静脉输液且药液浓度>2 mg/ml的有136例(占28.63%)，发生静脉炎的4例均在其中；中心静脉给药的药液浓度不宜>6 mg/ml，本调查发现，438例(占92.21%)患者的药液浓度>6 mg/ml。文献报道，胺碘酮与溶剂配伍后不溶性微粒数明显增加，且不溶性微粒数随胺碘酮浓度的增大而增加，溶液的pH也随胺碘酮浓度的增大而降低，建议按照药品说明书要求的浓度给药[6]。由于胺碘酮自身的理化性质特点，输注胺碘酮的风险较其他药物高，因此，药品说明书给出了较为严格的配制浓度，医师随意处方的行为可能增加患者的药品不良反应甚至死亡风险。输液配制浓度和滴注速度决定了患者单位时间给药剂量，使用胺碘酮时，随着输液配制浓度的增大，滴注速度应降低。因此，药品说明书针对不同时间、不同药物浓度给出了不同的输注速度，从开始低输液浓度、较高的输注速度到24 h后高输液浓度、低输注速度。本调查中的滴注速度问题集中表现为医嘱不完善和滴注速度不适宜。247例(占49.80%)无滴注速度。249例明确标明滴注速度的病例中，滴注速度不适宜率过高，为89.16%；24 h后滴注速度过快的病例占83.53%，24 h后药液浓度>6 mg/ml的病例占92.21%，表明盐酸胺碘酮注射液高浓度、高滴注速度给药的现象较为普遍，即单位时间内给予了超过药品说明书规定剂量的盐酸胺碘酮注射液。胺碘酮过量可致心动过缓、室性心律失常，尤其是有导致尖端扭转性室性心动过速和肝损伤的病例报道。而且，胺碘酮及其代谢物不能被透析。另外，盐酸胺碘酮注射液偏酸性，对局部血管有较强的刺激作用，滴注速度过快、药液浓度过高可能加重这种刺激[7]。文献报道，胺碘酮的个体反应差异很大，应根据心律失常的发作情况和患者的其他情况调节滴注速度[8]。

3.3 联合用药

496例使用盐酸胺碘酮注射液的患者中，>50岁的中老年患者有468例，多数患有其他基础疾病或伴发其他严重疾病。324例患者(占65.32%)存在联合用药情况。其中，14例患者联合应用了禁止合用的药物莫西沙星。莫西沙星容易导致尖端扭转性室性心动过速，与胺碘酮合用会增加尖端扭转性室性心动过速的发生风险。7例患者联合应用了不推荐合用的药物(地尔硫4例，氯丙嗪3例)。地尔硫有致心动过缓和房室传导阻滞的危险；吩噻嗪类镇静药氯丙嗪可导致尖端扭转性室性心动过速。上述7例患者都进行了持续的心电监测。在需要注意的联合用药种类中，β受体阻断剂的使用最多，共228例，占联合用药病例数的70.37%。较多文献报道，胺碘酮与β受体阻断剂联合应用的效果优于单纯使用胺碘酮[9-12]。但上述2药的协同效应伴随过度心动过缓的风险，可使室性心律失常发生风险增加，尤其是尖端扭转型室性心动过速。196例患者联合应用呋塞米。呋塞米为排钾利尿剂，与胺碘酮合用有增加室性心律失常的危险，特别是尖端扭转性室性心动过速。胺碘酮在肝脏内通过肝药酶CYP代谢，可减少其他通过CYP代谢药物的代谢与清除，使后者血药浓度升高、药理作用增强[13]。胺碘酮通过CYP3A4代谢，故不推荐联合应用通过CYP3A4代谢的药物。本调查发现，盐酸胺碘酮注射液与通过CYP3A4代谢药物的联合应用较多，其中与利多卡因合用94例，与咪达唑仑合用75例，与阿托伐他汀合用19例，与辛伐他汀合用7例，与伏立康唑合用12例，与氟康唑合用3例。胺碘酮与阿托伐他汀、辛伐他汀合用，会增加横纹肌溶解风险；与利多卡因合用，会使后者血浆浓度升高，增加神经系统和心脏不良反应发生风险。另外，盐酸胺碘酮注射液与华法林合用24例，会增加华法林血药浓度(100%)，需监测凝血酶原水平和国际标准化比值；与地高辛合用9例，会增加地高辛血药浓度(70%)；与芬太尼合用19例，易使低血压和心动过缓发生风险增加。盐酸胺碘酮注射液与上述药物联合应用时，需视情况调整药物剂量，并定期进行临床和心电图监测。本调查中，336例住院患者定期进行了临床和心电图监测。但联合用药仍存在较大的不良反应发生风险，在临床应用中需格外注意联合用药的剂量问题。

3.4 禁忌证

胺碘酮的分子结构与甲状腺激素中的三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素相似，每个胺碘酮分子含有2个碘原子，碘原子占其质量的37.5%，其中约10%可解离成游离碘。按药品说明书推荐用量720～1 050 mg/d，相当于摄入20～30 mg/d游离碘。在高碘的暴露下，甲状腺功能异常者的甲状腺功能势必受到影响。胺碘酮可致低血压、心动过缓，加重血流动力学的不稳定，降低肺的弥散功能等，这均不利于循环衰竭患者的治疗与恢复。本调查发现，31例患者存在禁忌证用药，应对此提高重视，避免该类现象的发生，防止患者原发病或既往病的加重。

综上所述，该院盐酸胺碘酮注射液的使用上存在一定的隐患，尤其在药物浓度、滴注速度和禁忌证等方面。为确保疗效、有效避免不良反应发生，针对不同患者，应做到个体化用药，用药时需密切观察，调整滴注速度和用法、用量。药师应及时进行综合分析，实施药学监护，对临床用药进行干预，协助医师做好安全用药工作，保证合理用药。