质子泵抑制剂治疗功能性消化不良研究进展

宁琳 韦良宏 黄映莲

【关键词】 质子泵抑制剂;功能性消化不良

中图分类号：R57   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.08.013

功能性消化不良（Funtional dyspepsia，FD）是消化内科临床诊疗中最常见的功能性胃肠病之一。罗马Ⅲ标准将FD定义为：在缺乏能解释症状的器质性、系统性或代谢性疾病证据的情况下，起源于胃及十二指肠区域的消化不良症状表现，包括餐后饱胀不适、早饱、上腹痛或烧灼感[1]。罗马Ⅳ标准仍然沿用了该定义[2]。胃酸异常分泌及幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是FD的主要起病机制，抑酸及根治Hp是治疗FD的常用手段，鉴于质子泵抑制剂（PPI）是抑制胃酸分泌及根治Hp的重要药物，其在FD的治疗中应用广泛。PPI对FD疗效及作用机制尚未明确，本文就近年PPI在FD的应用作一综述。

1 与PPI相关的FD发病机制

1.1 FD与胃酸分泌  多数学者认为胃酸分泌异常及酸暴露可能是FD的主要病理生理机制之一，但胃酸如何作用于FD机制尚未明确[3]。Nakata-Fukuda等[4]对FD大鼠模型的滴酸试验发现，通过向近端十二指肠注入盐酸使十二指肠酸化，可使大鼠对胃扩张的敏感性增高，而压力阈值降低，引起腹胀、进食减少等症状，主要机制可能与刺激胃肠道5-羟色胺受体（5-hydroxytryptamine receptor）有关。应用无线电监测胃pH值技术发现，FD患者白天特别是进餐后十二指肠近端自发性酸暴露显著增多，且餐后自发性酸暴露时间与消化不良症状积分呈正相关[5]。虽然FD患者的基础胃酸分泌较正常人高，但进一步临床研究结果表明，仍有部分FD患者胃酸水平与正常人并无明显差异，甚至低于正常人，因此FD因其病因多样性和不确定性，其抑酸在治疗上的地位及作用无肯定结论[6]。

1.2 Hp感染 研究表明，FD患者存在较高的Hp感染率。国外文献资料显示：FD患者的Hp感染率为43%～87%，我国FD患者的Hp感染率为67.3%，并认为Hp感染可能加重某些上消化道症状，如腹痛、恶心、呕吐、嗳气，从而降低FD患者常规治疗的疗效[7]。Yazdanbod等[8]临床研究表明，Hp阳性FD患者胃黏膜中痛觉神经肽，包括降钙素基因相关肽、P物质分泌显著升高，导致FD患者对容量扩张的感觉阈值明显低于正常人。国内毋睿涵等[9]发现Hp感染后，FD患者胃黏膜淋巴结肥大细胞聚集，黏膜炎性活动程度升高，黏膜水肿，胃排空延迟。Hp特别是CagA-阳性菌株不但能激活P53、 NF-kB等信号通路直接损伤胃黏膜，还能影响机体包括5-HT、生长素释放肽、多巴胺和胃泌素等激素分泌，而这些激素水平的改变可能是导致功能性消化不良患者产生焦虑、抑郁等心理障碍的原因[10]。Kawamura等[11]研究表明除了消化功能症状改善外，通过为胃蛋白原的检测发现，根治Hp后，胃黏膜炎症及萎缩改善程度明确优于未根治组。国内黄绍树[12]的研究也表明，泮托拉唑+克拉霉素+甲硝唑三联抗Hp治疗后，观察组上腹部烧灼感、餐后饱胀、早饱感、上腹部疼痛症状积分均明显低于仅使用常规治疗的对照组，其中对上腹痛、上腹部烧灼感的改善效果尤为明显。

2 PPI抑酸与FD治疗

随着胃酸与FD发病机制研究的不断深入，PPI能够直接对胃黏膜分泌胃酸的壁细胞起作用，抑制壁细胞质子泵酶（即H+-K+-ATP泵酶），因此能够快速而明显地抑制胃酸分泌，许多临床研究结果也支持FD患者进行PPI治疗，已被纳入《中国功能性消化不良专家共识意见（2015年，上海）》[13]。近年来，有关PPI治疗FD在适应证、疗程及药物选择等方面取得了较大进展，但也存在争议[6]。

2.1 PPI抑酸与罗马分型 根据发病症状，罗马Ⅲ将功能性消化不良FD主要分为上腹痛综合征（Epigastric Pain Syndrome，EPS）和餐后不适综合征（Post-prandial Distress Syndrome，PDS），罗马Ⅳ也基本沿用这个标准[14]。有研究倾向于EPS患者胃酸升高，PPIs抑酸是主要治疗手段，而针对PDS患者则选择促胃动力、抗抑郁精神类药物为主[15]。张旭栋等[16]通过对比PPI、消化酶、促胃肠动力药不同作用机制药物治疗FD患者，研究结果显示，对主要症状为上腹痛、上腹烧灼感和嗳气反酸的患者，PPI疗效明显优于消化酶和促动力药，表明PPI可能适用于罗马Ⅲ标准中FD的EPS亚型，而不适用于PDS亚型。但国内外也有报道FD大样本随机双盲接受抑酸或促胃动力治疗研究中，FD各亚型患者疗效相当[17]。而近年来Russo等[18]分析FD患者皮肤胃电造影及血液胃肠激素发现，EPS及PDS两个分型胃动力参数及胃肠激素分泌无显著差异，可见，PDS也并非仅与动力障碍有关，EPS症状的出现可能并非仅与胃酸分泌异常有关。有调查显示，10 000例接受调查者中符合FD、肠易激综合征及胃食管反流病诊断的患者，有高达30.7%的患者存在2种或2种以上症状重叠[19]。综上所述，由于FD亚型其标准的制定主要依据为临床症状，而不是根据实际的胃酸分泌及胃动力情况，且各种分型出现症状重叠率较高，对治疗药物选择的指导意义有限。对FD患者加入24小时胃 pH值测定、胃动力检查、焦虑量表、抑郁量表等辅助检查可能对进一步认识这一疾病并指导其治疗有重要意义。

2.2 PPI药物剂量及疗程 随着PPI在FD治疗日益受到重视，无论国内还是国外，PPI的使用每年都在增加，而PPI市场的无限扩张给许多监管机构带来了两个相关的重要问题：治疗费用的逐步增加和潜在危害（如肠内菌群失调）的增加[20]。因此观察PPI治疗FD患者在适应证、疗程及联用药物选择等方面需严格把控。大量资料表明，多数FD患者经常规剂量抑酸治疗后临床症状明显改善[6]。理论上，对于酸相关性疾病，剂量越大，疗效应越显著，但FD患者部分胃酸正常甚至减少，或仅表现为酸敏感异常，为减少医疗成本及服用PPI的不良反应，有学者提示应用小剂量PPI。有研究发现，雷贝拉唑治疗FD患者8周后，常规剂量（20 mg，qd）组的疗效显著优于较小剂量（10 mg，qd）组及大剂量（40 mg，qd）组。目前在抑酸药物治疗FD的剂量选择上仍有较大争议[21]。Pinto-Sanchez等[22]荟萃分析发现，应用低剂量PPI治疗4周后，FD患者症状改善显著优于安慰剂组，说明低剂量PPI治疗FD是有效的，但低剂量PPI与标准剂量PPI对FD患者疗效无明显差别。目前低剂量PPI无大量临床研究证实，因此PPI剂量选择上仍有较大争议[6]。在酸相关疾病的治疗中，PPI治疗的疗程是影响治疗效果的重要因素。国内FD指南抑酸治疗的疗程为2～4周，日本指南则提出与胃食管反流病重叠的难治性FD治疗时间为4周，但均缺乏循证医学证据[13]。而近期Isshi等[23]研究发现，对于胃食管反流病重疊FD患者单用PPI治疗4周，即可明显缓解症状，被推荐为此类患者首选的治疗方法。而对于使用8周常规剂量雷贝拉唑症状未见明显缓解的胃食管反流病重叠FD患者，阿考替胺（acotiamide）300 mg/d与雷贝拉唑10 mg/d合用，或使用双倍剂量雷贝拉唑20 mg/d，可使症状明显缓解[24]。对使用PPI 4周后仍有消化不良症状的难治性FD患者，埃索美拉唑联合治疗2周，可联用阿考替胺每次100 mg，每天3次，78%的消化不良症状得到整体改善[25]。因此，开展更多的前瞻性临床研究，从药物经济学角度比较不同剂量PPI及疗程的疗效，并对病情复杂难治性FD患者确定PPI药物治疗FD的剂量及疗程具有重要的现实意义。

2.3 新型PPI应用 沃诺拉赞（Vonoprazan）为第三代质子泵抑制剂，新型钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium-competitive acid blockers，P-CABs），与第一代（兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑）及第二代（埃索美拉唑、雷贝拉唑）PPIs剂相比，P-CABs具有起效迅速、低清除率、抑酸效果强、不受胃酸分泌影响、无需酸激活，且个体差异小等众多优点[26]。日本学者[27]通过对大样本临床研究FD患者中的疗效患者的症状改善率分别为75.0%、60.0%和48.8%。在首次使用沃诺拉赞的患者中，患者的症状改善率分别为90.9%、66.7%和58.8%。对于已行8周PPI治疗有抗药性的患者，症状改善率分别为55.6%、53.8%和42.3%。在沃诺拉赞治疗4周后，患者的症状评分明显下降（P<0.01）。可见沃诺拉赞可能被用作一种新的FD治疗药物。然而，沃诺拉赞是否能作为FD患者的一线用药，需要进行更多的前瞻性研究。

3 PPI抗Hp与FD治疗

作为根治Hp的主要药物之一，PPI在根治FD合并Hp患者上亦颇受关注。FD发病病因之一就是幽门螺杆菌感染，且多数为隐性感染。国内外有研究表明，Hp阳性FD患者经过HP根除治疗后可取得明显的临床疗效，症状可显著改善[8～10]。因此有学者[28～29]认为，FD患者应先接受幽门螺杆菌感染的检测，如果检测为阳性，应提供根除治疗，而且根除Hp后，FD患者胃黏膜腺体萎缩及肠化生相应指标得到明显改善。标准三联治疗后幽门螺杆菌的根除率在全球范围内呈下降趋势，大剂量質子泵抑制三联治疗（ high-dose proton pump inhibitor-based triple therapy，HD-PPI-TT）及序贯疗法目前逐渐成为抗Hp新疗法。Auesomwang等[30]研究发现使用HD-PPI-TT（兰索拉唑60 mg/克拉霉素500 mg/阿莫西林1 g，每天2次，服用10天）和序贯疗法（兰索拉唑30 mg/阿莫西林1 g，每天2次，服用5天，然后服用兰索拉唑30 mg/克拉霉素500 mg/甲硝唑400 mg，每天2次，服用5天）对比发现，在FD患者中，序贯疗法比HD-PPI-TT更能实现幽门螺杆菌的根除 （85% vs 80%，P=0.47）。而是否预先使用PPI对FD患者的Hp根除率的影响尚存争议[31]，国内刘军浩等[31]通过对纳入功能性消化不良伴Hp感染患者120例研究三联疗法前使用PPI对Hp根除率的影响，结果显示预先使用PPI的患者与未预先使用PPI的患者的Hp根除率相比无明显差异，因此考虑根除Hp的FD患者无需预先停用PPI。根治Hp感染是否能使FD患者症状达到持续缓解，目前尚无定论。

4 总结

综上所述，胃酸异常、Hp感染虽为FD发病的重要机制，但FD是一种异质性疾病，其发病与多种机制有关。罗马分型虽能指导部分患者PPI用药，但仍需其他辅助方法修正。PPI药物选用、剂量、疗程仍需要进一步探索，FD的PPI治疗方案仍没有一个特定的金标准，目前仍是医学界待攻克的一大难题。虽然FD不会危及生命，但长期困扰患者，严重影响人们的生活质量，浪费医疗资源，给社会、家庭带来了沉重的经济及精神负担。因此，对于FD的诊断和治疗还需要继续努力。

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