不同时间窗阿替普酶治疗心房颤动合并脑梗死效果分析

徐宾 刘新黎 郑水红

急性脑梗死（ACI）具有高致残率和高病死率特点，是导致患者死亡的主要疾病，合并心房颤动的ACI具有更高病死率和致残率。随着研究者们对脑梗死发病机制研究的深入，发现梗死中心周边有部分脑细胞缺血性坏死是可逆的，即半暗带，通过延缓半暗带进展控制病情成为新治疗原则之一。目前有效、获益最多的方法是静脉溶栓，通过静脉溶栓能有效延迟半暗带进展，疏通闭塞脑血管，预防不可逆损伤［1］。1984年国外研究指出缺血半暗带存在具有时间限制，局限于脑动脉阻塞后的1～3h内；2008年欧洲急性卒中协作研究（ECASSⅢ）和美国国立精神病与卒中研究院将静脉溶栓时间延长至发病后4.5h［2］。近年来在心源性脑梗死是否可以使用静脉溶栓治疗的相关问题中，一些研究者指出静脉溶栓能实现心源性脑梗死后阻塞血管再通，推荐对这类患者进行静脉溶栓；另一部分研究者认为发源于心脏的栓子与发源于大血管的血栓有成分差异，因此静脉溶栓在心源性脑梗死中的效果可能不一样，且心源性脑梗死有相对较高的出血转化率，静脉溶栓可能增加出血转化，尤其是扩大溶栓时间窗后这种风险可能更高，甚至影响预后［3-4］。本文开展研究以分析阿替普酶是否同样适用于心源性脑梗死（心房颤动合并脑梗死）中，以及时间窗的选择，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2015年8月至2017年7月本院脑梗死患者128例，根据有无心房颤动分为心房颤动组和无心房颤动组，每组各64例。将心房颤动组患者分为A组（发病至溶栓时间为0～3h）和B组（发病至溶栓时间为3～4.5h）。心房颤动组中男39例，女25例；平均年龄（68.12±4.13）岁；入院平均神经功能评分（NIHSS）（15.42±2.95）分；平均发病至溶栓时间（2.76±0.42）h。无心房颤动组中男36例，女28例；平均年龄（67.01±6.12）岁；入院平均NIHSS（14.98±3.21）分；发病至溶栓时间平均（2.78±0.34）h。A、B组年龄、性别、入院NIHSS分值及既往病史差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）患者及其家属签署知情同意书；医院伦理委员会已经批准本研究；（2）发病至静脉溶栓时间≤4.5h；（3）神经功能损伤体征持续时间＞1h，NIHSS为4～25分；（4）年龄18～80岁；经头颅MRI或CT检查确诊脑梗死；（5）入院后心电图提示心房颤动或既往有心房颤动史。排除标准：（1）近3个月内有外伤史；（2）既往有颅内出血史；（3）近3周有泌尿系统或胃肠道出血史；（4）近2周内有外科手术史；（5）近3个月有心肌梗死或脑梗死，但不包括陈旧小腔隙梗死且未遗留神经损伤体征；（6）近1周内有不可压迫位置的动脉穿刺；（7）严重肾、肝、心疾病或严重糖尿病；（8）48h内有抗凝药、肝素使用史；（9）哺乳期及妊娠期患者。

1.2 方法 给予所有患者阿替普酶（规格：50mg/支；提供方：德国 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &；Co. KG）溶栓治疗。最大量90mg，总量0.9mg/kg，取总量10%进行静脉推注，1min内推注完毕，其余与100ml生理盐水混合后行静脉滴注，在60min内完成；溶栓过程中严格检测患者生命体征。溶栓24h后经MRI或CT观察确保无出血情况后给予75mg/d硫酸氢氯吡格雷片（提供方：法国 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC；规格：75mg），或给予100mg/d阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，100mg）治疗，均为口服，辅助治疗包括改善循环、神经保护、降血压、调脂等。

1.3 观察指标 以溶栓前，溶栓后1h、24h及7d为观察时间点，记录心房颤动组与无心房颤动组NIHSS分值，记录A组与B组NIHSS分值；溶栓后90d内进行预后评估，使用改良Rankin量表（mRS）协助评估，mRS分值为0～1分则判定为预后良好。症状性脑出血：经影像学证实患者临床症状恶化与颅内出血有时间相关性，NIHSS分值增加4分。其中NIHSS评分包括意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、肢体共济失调、感觉等11个项目，分值越高则神经缺损越严重，分值降低则提示神经缺损缓解。

1.4 统计学分析 采用SPSS 18.0 统计软件。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t/F检验，计数资料以%表示，采用χ2检验。P＜0.05提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心房颤动与无心房颤动组各时间段NIHSS分值降低情况比较 见表1。

表1 合并心房颤动与无心房颤动组各时间段NIHSS分值降低情况比较［分，（x±s）］

2.2 两组患者静脉溶栓预后比较 见表2。

表2 两组患者静脉溶栓预后比较［n（%）］

2.3 心房颤动两组各时间段NIHSS分值比较 见表3。

表3 合并心房颤动两组各个时间段NIHSS分值比较［分，（x±s）］

2.4 两组患者静脉溶栓预后比较 见表4。

表4 两组患者静脉溶栓预后比较［n（%）］

3 讨论

心源性脑梗死是心脏脱落栓子通过血液循环到达脑动脉，引起脑血管闭塞，脑组织血缺血性坏死，最终引起神经功能损伤的疾病；该病是心脏病严重并发症，其发病率为所有缺血性卒中的12%～15%［5］。心房颤动则是引起心源性脑梗死的常见病因，可导致血管内皮功能障碍、血液高凝、血流淤滞，引起左心耳血栓。目前已经证明心房颤动是缺血性卒中独立危险因素，在心房颤动合并脑梗死溶栓治疗上和溶栓时间窗上仍存在争论。由于脑梗死后存在缺血半暗带，通过溶栓治疗能避免缺血半暗带演变为不可逆转的损伤并及时疏通闭塞血管，因此把握溶栓时机是缓解病情的关键。我国卒中患者通常在发病3h后才到达医院进行治疗，发达国家通常在3h内能开展治疗；ECASSⅡ将脑梗死静脉溶栓时间窗扩至发病后6h内，发现其疗效并不比安慰剂好，直至2008年ECASSSⅢ将静脉溶栓时间窗选在3～4.5h，对照组使用安慰剂，发现阿替普酶静脉溶栓有效、安全，但增加了自发性脑出血例数。

本研究以溶栓1h、24h、7d为观察时间点，发现心房颤动组和无心房颤动组NIHSS下降分值并无显著差异，P均＞0.05。即阿替普酶静脉溶栓在有心房颤动和无心房颤动中的近期疗效相当。通过观察静脉溶栓后90d内情况评估远期疗效，发现心房颤动组mRS评分0～1分比率低于无心房颤动组，颅内出血转化率高于无心房颤动组，P均＜0.05。提示心房颤动合并脑梗死患者使用阿替普酶静脉溶栓治疗的远期预后较无心房颤动者差。目前在相似研究结论中也存在差异，部分研究者发现静脉溶栓并未使心房颤动合并脑梗死者获益；一些研究者发现无心房颤动组和心房颤动组预后指标无统计学差异。这些研究者从理论上对其治疗效果的解释有两种，第一种：心房颤动所致血栓体积较大且较老，使用阿替普酶较难溶解，故血管再通率较低；第二种是心房颤动形成栓子不同于小动脉、大动脉及其它非心源性疾病导致的栓子，前者形成的栓子可能在血栓膜破裂处形成软栓，用溶栓药物容易化解，效果好。此外，有研究者指出高HIHSS分值、高龄等因素混杂后，心房颤动并非矫正心房颤动患者溶栓效果的独立影响因素。作者认为存在以上争议与实验方法、样本选取等有关，而本研究中心房颤动组效果更差的原因与心源性栓子更老、体积更大，溶栓难度更高有关，且其形成的栓子迅速闭塞脑血管，缺乏形成侧循环时间，其导致的神经缺损较非心源性栓子引起的神经缺损更重。

本资料发现，A、B组溶栓治疗后NIHSS分值均明显降低，P均＜0.05；A组溶栓后7dNIHSS降低分值大于B组，P＜0.05。提示在0～3h和3～4.5h两个时间窗上，阿替普酶均能有效缓解心房颤动合并脑梗死患者神经缺损，改善短期预后，但在0～3h内对神经缺损的改善效果更好。A组治疗后90d时mRS为0～1分比率较B组高，P均＜0.05。提示以0～3h为时间窗取得的远期效果更好，3～4.5h也有效。因此0～4.5h均可对心房颤动合并脑梗死患者使用阿替普酶静脉溶栓，但考虑该病预后较差，因此需要争取在3h内进行溶栓。本研究中A组与B组颅内出血转化发生率比较，P＞0.05；A组症状性颅内出血发生率较B组低。提示0～3h内静脉溶栓能预防部分症状性颅内出血，扩大时间窗则增加风险。这可能与梗死后缺血半暗带缺血越久则脑组织坏死程度越高，梗塞面积越大，血流恢复后再灌注损伤更重，更容易导致出血性转化有关。通过比较病死率发现心房颤动组与无心房颤动组病死率无显著差异，A组与B组病死率无显著差异。提示阿替普酶静脉溶栓不增加病死率，两个时间窗病死率无明显差异。